【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种氢溴酸替格列汀单晶及其制备方法，属于化学制药领域。
技术介绍
1、替格列汀(teneligliptin)又名特力列汀，为dpp-4抑制剂类抗糖尿病药物，由mitsubishi tanabe/田边三菱开发，于2012年6月9日获得日本药品与医疗器械管理局(pmda)批准上市，商品名为由田边三菱与第一三共联合销售。
2、替格列汀是一种二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制剂，适用于治疗2型糖尿病。替格列汀通过抑制dpp-4的活性，可以抑制glp-1分解，并通过增加活性型glp-1在血液中的浓度进而起到降低血糖的作用。dpp-4抑制剂在降低患者血糖浓度的同时，还可以促进胰岛素分泌，甚至能够修复损伤的胰岛细胞，较传统降糖药物有着疗效高、副作用低等多种优势。自从2006年全球第一个 dpp-4抑制剂类降糖药——捷诺维(西格列汀)在美国获批上市以来，dpp-4 抑制剂类降糖药已成为仅次于胰岛素的第二大类降糖药。迄今，世界范围内已上市多种dpp-4抑制剂：西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)和替格列汀(teneligliptin)等。
3、替格列汀具有良好的耐受性，不良反应发生率低，没有低血糖和体重增加等不良反应，同时联合用药也有明显的降糖作用，在已获得批准的日本和印度等市场获得了较好的推广。与其他列汀类产品相比，替格列汀在肝、肾受
4、替格列汀的制剂中采用氢溴酸盐水合物(替格列汀2.5氢溴酸盐的1.0-2.0的水合物)的形式，其制备方法参见us2009/0216016a1和cn101119991b。其中专利cn101119991b描述了替格列汀的2.5氢溴酸盐的1-2水合物，和2氢溴酸盐 3.5水合物的a晶型以及2氢溴酸盐水合物的b、c三种晶型，但是迄今未知为止并没有单晶晶型的相关报导。单晶晶型一般比较稳定，纯度较高，是药物制剂的优势晶型状态。
技术实现思路
1、为改善现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种氢溴酸替格列汀的单晶，该单晶晶体的制备方法，及其在治疗或预防糖尿病药物中的应用。
2、本专利技术的技术方案如下所述：
3、一种氢溴酸替格列汀的单晶晶体，其结构式为：
4、
5、其晶胞参数如下所述：
6、单晶晶体属三斜晶系，空间群为p1，晶胞参数：α＝70.273(2),β＝81.909(2),γ＝82.149(2)°；晶胞体积晶胞内不对称单位数z＝1。
7、根据本专利技术所述的单晶晶体，其晶体结构参数如表1所示。
8、根据本专利技术所述的单晶晶体，其不对称单位立体结构椭球图如图1所示。
9、根据本专利技术所述的单晶晶体，所述粉末x-射线衍射图的衍射角2θ在5.31°、7.12°、11.13°、14.37°、16.91°、17.57°、19.33°、 19.60°、19.85°、21.38°、22.36°、24.75°、25.24°、26.40°、 26.78°、27.86°、28.77°处具有特征峰。
10、根据本专利技术所述的单晶晶体，在其差示扫描量热图中，在30-300℃范围内，具有在60-80℃处较小的吸热峰，在145-160℃和200-215℃处较大的吸热峰，其峰值温度分别为151.55℃和209.85℃。
11、根据本专利技术所述的单晶晶体，其在室温至150℃左右温度段内失重约 4.4％。
12、本专利技术还提供一种上述单晶晶体的制备方法，其包括如下步骤：
13、将氢溴酸替格列汀的水合物加至二氯甲烷与甲醇的混合溶剂中，在 15～35℃下搅拌溶解后微氮气流下室温静置24～240小时，析出得到。
14、根据本专利技术的制备方法，在20～30℃下搅拌溶解所述氢溴酸替格列汀水合物。
15、根据本专利技术的制备方法，所述静置的时间为100-240小时，优选150-160小时。
16、根据本专利技术的制备方法，所述氢溴酸替格列汀的水合物与甲醇的质量体积比为1g：5-50ml，优选的，1g：10-30ml，更优选的，1g:20-25ml。
17、根据本专利技术的制备方法，所述氢溴酸替格列汀的水合物与二氯甲烷的质量体积比为1g：20-200ml，优选的，1g：80-150ml，更优选的，1g：80-100ml。
18、根据本专利技术的制备方法，所述二氯甲烷与甲醇的体积比为8:1-2:1，优选的，5:1-3:1。本专利技术还提供一种含有上述单晶晶体的药物组合物。本专利技术的药物组合物，含有如上所述的晶体及可药用载体。
19、本专利技术还提供一种上述单晶晶体的应用，所述晶体用于制备治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病的药物中的用途。
20、本专利技术还提供一种上述单晶的应用，其用于氢溴酸替格列汀的晶型晶体研究中。例如其可做为对照品使用。
21、有益效果：本专利技术首次获得了一种氢溴酸替格列汀的单晶晶体，补充了氢溴酸替格列汀单晶研究的空白，该单晶晶体通过加速条件试验，证明其稳定可靠，为氢溴酸替格列汀原料药及其制剂的分析及研究提供了便利，为氢溴酸替格列汀的生产和用药安全提供了依据。
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1.一种氢溴酸替格列汀的单晶晶体，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的单晶晶体，
3.根据权利要求1所述的单晶晶体，在其差示扫描量热图中，在30-300℃范围内，具有在60-80℃处较小的吸热峰，在145-160℃和200-215℃处较大的吸热峰，其峰值温度分别为151.55℃和209.85℃。
4.根据权利要求1所述的单晶晶体，其在室温至150℃左右温度段内失重约4.4％。
5.权利要求1所述的单晶晶体的制备方法，其包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其在在20～30℃下搅拌溶解所述氢溴酸替格列汀水合物。
7.根据权利要求5所述的制备方法，所述氢溴酸替格列汀的水合物与甲醇的质量体积比为1g：5-50ml，优选的，1g：10-30ml。
8.根据权利要求5所述的制备方法，所述氢溴酸替格列汀的水合物与二氯甲烷的质量体积比为1g：20-200ml，优选的，1g：80-150ml。
9.一种药物组合物，含有如权利要求1所述的单晶晶体及可药用载体。
10.一种权利要
...【技术特征摘要】
1.一种氢溴酸替格列汀的单晶晶体，其结构式为：
2.根据权利要求1所述的单晶晶体，
3.根据权利要求1所述的单晶晶体，在其差示扫描量热图中，在30-300℃范围内，具有在60-80℃处较小的吸热峰，在145-160℃和200-215℃处较大的吸热峰，其峰值温度分别为151.55℃和209.85℃。
4.根据权利要求1所述的单晶晶体，其在室温至150℃左右温度段内失重约4.4％。
5.权利要求1所述的单晶晶体的制备方法，其包括如下步骤：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其在在20～30℃下搅拌溶解所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：应律，许佳佳，王夏霜，汤漾，刘保存，王正飞，胡俊斌，
申请(专利权)人：浙江星月药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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