【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用于制备软海绵素类似物、特别是艾立布林的关键中间体化合物的制备方法，属于有机合成。
技术介绍
1、软海绵素(halichondrin，以下简称hb)是一类存在于海绵体内、具有聚醚大环内酯结构的天然产物，这类物质具有强烈的抗肿瘤作用和广阔的药用前景。艾立布林(eribulin，以下简称eb)是一种软海绵素的结构简化类似物，目前已在临床上用于治疗晚期乳腺癌和脂肪肉瘤。
2、
3、hb和eb均无法从天然来源大量获取，只能依赖于人工合成。艾立布林结构复杂，其分子中含有19个手性碳原子，目前使用的全合成路线长达62步，因此生产中的人工成本占非常大的比重，且越往后的步骤，其产率对成本的影响也就愈加关键。
4、现有技术中，制备艾立布林的中间体化合物(7)向化合物(9)转化的过程如下所示：
5、
6、首先，化合物(7)在四丁基氟化铵的作用下脱除5个tbs保护基，生成中间体(13)；中间体(13)的c8-oh与c9-oh均可对α,β-不饱和酮进行 1,4-亲核加成反应：由c8-oh进行亲核加成反应可得到c12-β化合物(8b)与 c12-α化合物(8c)，由c9-oh进行亲核加成反应可得到c12-β化合物(8) 与c12-α化合物(8a)；在上述四个化合物中，由于空间位阻的原因，只有化合物(8)中的c8-oh和c11-oh与c14的羰基在空间上接近，可在酸的催化下发生缩合反应，生成目标化合物(9)。而化合物(8a)、化合物(8b)、化合物(8c)则无法发生该缩合反应，从而
技术实现思路
1、本专利技术提供一种由化合物(7)合成化合物(9)的方法，所述方法将反应中产生的副产物(8a)、化合物(8b)、化合物(8c)进行处理、有效促进其转化为化合物(8)并最终转变为化合物(9)。
2、本专利技术的技术方案如下所述：
3、一种制备化合物(8)的方法，所述方法包括：
4、(1)化合物(7)经由中间体化合物(13)转化为化合物(8)，所述反应式如下，
5、
6、(2)将上述化合物(7)到化合物(8)产生的副产物混合物溶于醇和水的混合溶剂中，在碱存在下，再次转化为化合物(8)，其中，所述副产物混合物包括如下化合物(8a)、(8b)和(8c)中的一种、两种或三种，
7、
8、其中r1为r或or，r为氢、c1-12卤代烷基、任选被芳基取代的c1-12烷基，优选的，所述c1-12卤代烷基，c1-12烷基优选c1-4烷基，所述芳基取代的c1-12烷基为苯基取代的c1-4烷基，例如苄基，所述pg每一个独立的选自相同或不同的羟基保护基，优选为硅烷基的羟基保护基，例如tms,tes,tbs(tbdms),tbdps, tips,tps。
9、根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，所述碱选自氨或者胺类。本专利技术中的胺优选为：rnh2,r2nh,r3n，其中的r为c1-6烷基。
10、根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，所述醇选自c1-6烷基醇，其中优选为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合醇。
11、根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，所述醇与水的体积比为1:2- 2:1，优选1:1。
12、根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，所述反应在0-50℃进行，优选 0-30℃。
13、根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，所述碱与副产物混合物的质量比为1:1-1:8,优选1:4-1:5。
14、根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，所述转化时间为8小时以上，优选12-24小时。
15、根据本专利技术的实施方案，在步骤(2)中，在反应完成后，经简单处理去除碱和溶剂，例如采用减压浓缩的方式。
16、本专利技术中，在步骤(2)中，反应体系是以如下方式形成：副产物混合物溶于醇中，再加入碱水溶液。
17、本专利技术所述的“羟基保护基”意指任何能够保护其连接的氧原子免于反应或成键的基团。这些羟基保护基是本领域已知的。示例性的羟基保护基包括但不限于与保护的氧形成：酰基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、磺酸酯基和醚基。例如，羟基保护基与氧形成硅醚，所述硅基优选为硅烷基或取代的硅烷基，所述取代基选自卤素。硅烷基的保护基例如是：三(c1-6烷基)甲硅烷基、三 (c6-10芳基或c1-6杂芳基)甲硅烷基、二(c6-10芳基或c1-6杂芳基)(c1-6烷基)甲硅烷基和(c6-10芳基或c1-6杂芳基)二(c1-6烷基)甲硅烷基)，具体实例包括三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbs)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、三异丙基甲硅烷基(tips)和三苯基甲硅烷基(tps)醚基等。
18、本专利技术中，上述步骤(1)，由化合物(7)到(13)到(8)的步骤是现有技术已知技术。本领域技术人员基于现有技术便可实施。
19、本专利技术还提供一种制备化合物(9)的方法，所述方法包括如上制备化合物(8)的方法，以及将化合物(8)进一步转化为化合物(9)，其中r1如上定义。
20、具体的，本专利技术制备化合物(9)的方法如下所述：
21、步骤(一)：化合物(7)脱除羟基保护基团得中间体化合物(13)，化合物(13)经由化合物(8)转化为化合物(9)，并分离得产物化合物(9)和副产物混合物，所述副产物混合物包括化合物(8a)、(8b)和(8c)中的一种、两种或者三种；
22、步骤(二)：将所述副产物混合物再次转化为化合物(8)并由化合物 (8)再次得到化合物(9)。
23、根据本专利技术的实施方案，所述由化合物(7)经由中间体(13)，化合物 (8)制得化合物(9)的反应式如下所示:
24、其中r1如上定义，pg每一个独立的选自相同或不同的羟基保护基，优选为硅烷基的羟基保护基，例如tms,tes,tbs(tbdms),tbdps,tips,tps。
25、上述步骤(一)的具体步骤为：化合物(7)的溶液与四丁基氟化铵溶液在醋酸存在下反应。一段时间后，加入碳酸钙/酸性离子树脂的醇溶液继续反应。反应完成后，过滤、浓缩滤液，柱层析得产物化合物(9)以及所述的副产物混合物。
26、该方法中，所述化合物(7)的溶液是化合物(7)的四氢呋喃溶液。
27、所述四丁基氟化铵溶液是四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液。
28、所述醇选自c1-6烷基醇，其中优选为甲醇、乙醇、异丙醇或其混合醇。
29、所述酸性离子树脂是dowex 50wx8-400。所述酸性本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备化合物(8)的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，在步骤(2)中，所述碱选自氨或者胺类。胺优选为：RNH2,R2NH,R3N，其中的R为C1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，在步骤(2)中，所述醇与水的体积比为1:2-2:1，优选1:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，在步骤(2)中，所述转化时间为8小时以上，优选12-24小时。
5.一种制备化合物(9)的方法，所述方法包括如权利要求1-4任一项所述的制备化合物(8)的方法，以及将化合物(8)进一步转化为化合物(9)，其中R1，PG如权利要求1中定义。
6.根据权利要求5所述的方法，制备化合物(9)的具体步骤如下所述：
7.根据权利要求6所述的方法，所述步骤(一)中，化合物(7)的溶液与四丁基氟化铵溶液在醋酸存在下反应。一段时间后，加入碳酸钙/酸性离子树脂的醇溶液继续反应。反应完成后，过滤、浓缩滤液，柱层析得产物化合物(9)以及所述的副产物混合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，
9
...【技术特征摘要】
1.一种制备化合物(8)的方法，所述方法包括：
2.根据权利要求1所述的制备方法，在步骤(2)中，所述碱选自氨或者胺类。胺优选为：rnh2,r2nh,r3n，其中的r为c1-6烷基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，在步骤(2)中，所述醇与水的体积比为1:2-2:1，优选1:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，在步骤(2)中，所述转化时间为8小时以上，优选12-24小时。
5.一种制备化合物(9)的方法，所述方法包括如权利要求1-4任一项所述的制备化合物(8)的方法，以及将化合物(8)进一步转化为化合物(9)，其中r...
【专利技术属性】
技术研发人员：应律，胡俊斌，徐志刚，姚沈春，刘保存，罗斌，汤漾，喻明明，
申请(专利权)人：浙江星月药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。