【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化合物领域，具体涉及一种软海绵素b类似物、该化合物的合成方法及其在医药领域的应用。
技术介绍
1、软海绵素b(halichondrin b)是一种来自于海洋的天然产物，最初从海绵halichondria okadai中分离，并被发现具有良好的体外和体内抗肿瘤活性。1992年，kishi研究组首次报道了软海绵素b的全合成，其路线涉及三次nozaki–hiyama–kishi偶联反应和多个汇聚式合成步骤，最终仅得到微克级的产品(thomas d.aicher etal.j.am.chem.soc.1992,114,8,3162–3164)。由于天然来源的稀少以及化学合成的困难，限制了软海绵素b被开发为抗癌药物。因此，化学家们设计和合成了一系列简化后的软海绵素b类似物。其中，由卫材(eisai)公司开发的艾立布林(eribulin)是最为成功的结构改造物之一；它保留了软海绵素b发挥活性的、c1～c30部分的大环内酯母核，去掉了c37～c54部分的聚醚单元，并将内酯键替换为更稳定的酮基(murray j.towle et al.cancerres.2001,114,3,1013–1021)。
2、
3、艾立布林通过抑制微管合成而发挥强效的肿瘤细胞杀伤作用。但与长春碱和秋水仙碱等传统微管抑制剂相比，它具有不同的作用机制，表现在：1)艾立布林抑制微管的生长阶段而不影响缩短阶段，并将微管蛋白封存为无功用的聚集体；2)艾立布林干扰有丝分裂纺锤体，导致细胞分裂在g2/m周期发生不可逆的阻滞；3)艾立布林在
4、虽然艾立布林具有优异的抗癌活性和较好的治疗窗口，但是，结构中存在的c35位伯氨基使其成为p-糖蛋白(p-gp)的适宜底物。这将很大程度限制艾立布林在mdr1表型癌症病人中的使用。肿瘤多重耐药性(mdr)是指肿瘤细胞对某一种化疗药物产生耐药性后，对未接触过的、结构和类型不同的其他药物也产生交叉耐药的现象。mdr产生的机制多样且复杂，其中研究最深入的理论是：mdr与肿瘤细胞对p-糖蛋白(p-gp)的过表达有关(mdr1表型)。p-gp是一种跨膜的转运蛋白，具有药物外排泵的功能，能将疏水性药物排出细胞外，减少药物在肿瘤细胞内累积，导致细胞毒作用减弱或丧失，并产生耐药性。s.narayan等人研究发现，通过改造艾立布林c33位羟基和c34氨基进而形成进一步的取代，可以获得一系列能够部分克服mdr，而且保持较高细胞毒效力的衍生物(sridhar narayan etal.bioorg.med.chem.lett.2011,21,6,1639-1643)。然而，这篇文献仅限于上述位点有限的取代，且并未完全克服mdr问题。
技术实现思路
1、为解决现有技术中存在的问题，本专利技术以艾立布林的结构为基础，设计和合成了一系列芳香或杂芳基取代的衍生物，这些衍生物可以完全克服多重耐药性且保持了高细胞毒效力。本专利技术还涉及通过艾立布林高效且条件温和的制备这类化合物的方法。
2、具体的，本专利技术提供一种如下式(i)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：
3、
4、x、y和z彼此独立地选自：n、o、c-a2；
5、a1与a2相同或不同，彼此独立地选自h、-c(o)ra、-oc(o)ra、任选被一个、两个或多个rb取代的如下基团：c1～c12烷基、c2～c12烯基、c2～c12炔基、c3～c12环烃基、c6～c14芳基、3～14元杂环基和5-14元杂芳基；或者，a1、a2与所连接的碳原子共同组成任选被一个、两个或多个rb取代的c3～c8环烃基、c6～c14芳基、3～14元杂环基、5～14元杂芳基；
6、ra选自：h、oh、nh2、-nr1r2或任选被一个、两个或多个rc取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基；
7、rb选自：卤素、-cn、-no2、-n3、氧代(＝o)、-nh2、-nr1r2、-nr1(co)r2、-oh、-or1、-o(co)r1、-sh、-sr1、-so2r1、-so3h、-so3r1、-oso2r1和-osi(r1)2r2；或者，
8、rb选自：任选被一个、两个或多个rc取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、c6～c14芳基、5-14元杂芳基；d1和d2彼此独立地选自h、卤素、-oh和c1～c6烷氧基；或者，
9、d1和d2共同组成氧代(＝o)；或者，
10、d1、d2与所连接的碳原子共同组成肟基-c＝n-or3；
11、r1、r2和r3相同或不同，彼此独立地选自：h、任选被一个、两个或多个rc取代的c1～c6烷基、c6～c10芳基、(ch2)1-3c6～c10芳基；
12、其中rc选自：卤素、-oh、-nh2、任选被卤素、-oh、-nh2取代的c1～c6烷基、c1-c6烷氧基、c6～c10芳基；
13、n为0至3之间的整数。
14、根据本专利技术的实施方案，其中x为n、o或c-a2；y为n或o；z为n、o或c-a2。
15、根据本专利技术的实施方案，其中，d1和d2共同组成氧代(＝o)，n为1。
16、根据本专利技术的实施方案，所述式(i)化合物具有式(ii)或式(iii)所示的结构：
17、
18、其中，a1的定义如前文式(i)中所述。进一步的，所述a1选自任选被一个、两个或多个rb取代的以下基团：
19、(1)c1～c6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基；
20、(2)c3～c6环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基；
21、(3)-c(o)ra，其中ra选自c1～c6烷基、c1-c6烷氧基；优选为-c(o)och3；
22、(4)c6～c14芳基，例如任选被c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素取代的苯基或萘基；
23、(5)c2～c12烯基，优选地，c3～c6烯基；例如乙烯基、烯丙基、正丁烯基、异丁烯基、1-烯丁基、2-烯丁基、1-烯戊基、2-烯戊基、3-烯戊基、间戊二烯基、异戊二烯基、环戊烯基、1-烯己基、2-烯己基、3-烯己基、4-烯己基、1,3二烯己基、2,4二烯己基；
24、(6)c2～c12炔基，例如乙炔基、炔丙基；
25、(7)3～7元杂环基，例如环氧乙基、环氧丙基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种如下式(I)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：所述式(I)化合物具有式(II)或式(III)所示的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：所述式(I)化合物具有式(IV)所示的结构：
4.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：所述的式(I)化合物选自如下具体化合物：
5.一种式(II)所示化合物的制备方法，其包括由式(II-3)环化得到式(II)的步骤：
6.一种式(III)所示化合物的制备方法，其包括由式(III-3)环化得到式(III)的步骤：
7.一种式(IV)所示的化合物的制备方法，其包括：
9.权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其消旋体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐中的至少一种在制备药物中的用途；
...【技术特征摘要】
1.一种如下式(i)所示的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：所述式(i)化合物具有式(ii)或式(iii)所示的结构：
3.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：所述式(i)化合物具有式(iv)所示的结构：
4.根据权利要求1所述的化合物及其消旋体、立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物或其药学上可接受的盐：所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：应律，景泽然，卢小龙，喻明明，胡俊斌，
申请(专利权)人：浙江星月药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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