【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及纳米材料，具体涉及一种靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肝纤维化常见于不同病因引发的各种慢性肝病，可进一步导致门静脉高压、肝硬化，甚至肝癌。目前我国肝癌发病人数约占全球一半以上，其危险性不容忽视。因此，早期诊断并及时逆转肝纤维化进程，限制慢性肝病的进一步发展，已成为一个重要的研究课题。肝纤维化的主要特征是肝细胞外基质(尤其是i型胶原蛋白)在肝脏内弥漫性过度沉积与异常分布。因此，针对肝纤维化独特的组织微环境，设计可特异性靶向肝细胞外基质的诊疗一体化纳米材料，实现肝纤维化的早期诊断，并及时逆转疾病进程是最有潜力的处理策略。
2、目前，肝活组织检测是肝纤维化诊断及分期的金标准。然而，取样误差、观察者间的差异以及取样手术过程可能带来的并发症限制了其应用。尽管一些的非创伤性肝纤维化检测方法已经取得了一定的进展，包括血清酶测定、生化指标测定、b超弹性成像等，但这些方法容易受到炎症、血流动力学改变和胆汁淤积的干扰，仍有待进一步完善。此外，目前的成像方法无法有效描绘肝纤维化中i型胶原蛋白在整个肝脏的异质性分布。因此，使用与i型胶原蛋白高度特异性结合的mri对比剂，直接定位i型胶原蛋白在肝纤维化中的分布，对肝纤维的早期诊断及精准分期具有极大的应用前景。
3、肝纤维化组织中存在过量的过氧化氢(h2o2)，因此利用纳米材料的纳米酶特性，将内源性丰富的h2o2转化为氧气和细胞毒性的羟基自由基(·oh)，有助于高效清除肝纤维化细胞。一方面生成的氧气可缓解肝纤维化缺氧微环境，抑制肝纤维细
4、专利cn106620729b公开了一种双介孔核壳结构的无机-无机纳米杂化材料及其制备方法与应用，所得的材料具有核壳结构，核为介孔无机纳米粒子，外壳为介孔二氧化硅壳层，且该介孔二氧化硅壳层表面经过无机金属杂化修饰。介孔无机纳米粒子为介孔铂纳米粒子、介孔钯纳米粒子、及介孔金纳米粒子中的一种，所述介孔二氧化硅壳层表面经过钆、铁、及锰中一种杂化修饰。其具有尺寸均一、生物相容性好等优点，且光稳定性高、光热转化率高、磁共振成像分辨率高，可实现磁共振造影与光热治疗一体化。但该专利使用介孔二氧化硅外壳，首先需要大量的步骤合成载体，通过刻蚀等技术合成介孔二氧化硅，步骤较为繁琐，操作更复杂。随后利用介孔二氧化硅多空隙特点，物理负载钆剂，其负载率并不稳定，无法实现钆剂的稳定负载，未来转化较为困难。同时该纳米杂化材料主要利用光热的方式治疗恶性肿瘤，过高的温度易损伤正常组织，不适用于肝纤维化这种分布不均的良性疾病；并且上述专利无靶向性修饰，无法实现肿瘤组织的精准识别。
技术实现思路
1、针对上述现有技术，本专利技术的目的是提供一种靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料，基于聚丙烯酸作为交联剂，通过一步溶剂热反应直接制备出一种氧化钆/钯纳米团簇，规避了介孔二氧化硅孔道随机化载药。同时，本专利技术基于纳米钯强大的cat样和pod样活性，以肝纤维化病灶特有的内源性h2o2为反应底物，最大程度减轻正常肝组织细胞的死亡，具备更好的生物安全性。同时，负载的葡萄糖氧化酶通过“饥饿疗法”剥夺肝纤维细胞的养分，并可进一步提升肝纤维化细胞内源性h2o2含量，协同增强纳米酶的治疗效果。最后，使用纳米材料修饰十肽，可实现特异性靶向肝纤维中i型胶原蛋白，对肝纤维化病灶实施定点“爆破”，可进一步实现肝纤维化的早期精准诊断及高效逆转。
2、为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术第一方面提供一种靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料，所述靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料以生长在聚丙烯酸网络结构中的氧化钆团簇为核心，在聚丙烯酸网络结构表面镶嵌着纳米钯，纳米钯的表面修饰聚乙二醇偶联的葡萄糖氧化酶和十肽。
4、本专利技术第二方面提供上述靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
5、(1)将乙酰丙酮钯与乙酰丙酮钆加入到一缩二乙二醇中搅拌形成第一溶液，向第一溶液中加入聚丙烯酸和三乙醇胺搅拌，进行溶剂热反应得到氧化钆/钯纳米团簇；
6、(2)将氧化钆/钯纳米团簇和活性酯聚乙二醇巯基溶于hepes溶液中搅拌、离心，得到氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇；
7、(3)将活性酯聚乙二醇巯基和葡萄糖氧化酶溶于hepes溶液中搅拌形成第二溶液，向第二溶液中加入氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇和活性酯聚乙二醇巯基进行反应，离心得到氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇/葡萄糖氧化酶；
8、(4)将十肽和活性酯聚乙二醇巯基溶于hepes溶液中搅拌形成第三溶液，向第三溶液中加入氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇/葡萄糖氧化酶进行反应，离心得到靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料。
9、作为优选，步骤(1)中，所述乙酰丙酮钯、乙酰丙酮钆、一缩二乙二醇、聚丙烯酸、三乙醇胺加入量的比为(10-15)mg：(10-15)mg：(15-25)ml：(0.1-0.3)g：(0.5-1.5)ml。
10、作为优选，步骤(1)中，搅拌温度为75-85℃，搅拌时间为1-2h，搅拌转速为50-150rpm；反应温度为150-250℃，反应时间为20-25h。
11、作为优选，步骤(2)中，氧化钆/钯纳米团簇、活性酯聚乙二醇巯基、hepes溶液加入量的比为(3-8)mg：(3-8)mg：(5-15)ml。
12、作为优选，步骤(2)中，搅拌时间为5-8h，搅拌转速为50-150rpm，避光冰浴进行搅拌；离心转速为10000-15000rpm，离心时间为5-20min。
13、作为优选，步骤(3)中，活性酯聚乙二醇巯基、葡萄糖氧化酶、hepes溶液、氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇加入量的比为(4-6)mg：(0.5-1.5)mg：(2-3)ml：(5)mg。
14、作为优选，步骤(3)中，搅拌时间为1-3h，搅拌转速为50-150rpm，避光冰浴进行搅拌；离心转速为10000-15000rpm，离心时间为5-20min。
15、作为优选，步骤(4)中，所述十肽、活性酯聚乙二醇巯基、hepes溶液、氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇/葡萄糖氧化酶加入量的比为(0.1-0.3)mg：(2-3)mg：(1-3)ml：(3-8)mg；搅拌时间为5-10h，搅拌转速为50-150rpm，避光冰浴进行搅拌；离心转速为10000-15000rpm，离心时间为5-20min。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料，其特征在于，所述靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料以生长在聚丙烯酸网络结构中的氧化钆团簇为核心，在聚丙烯酸网络结构表面镶嵌着纳米钯，纳米钯的表面修饰聚乙二醇偶联的葡萄糖氧化酶和十肽。
2.权利要求1所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酰丙酮钯、乙酰丙酮钆、一缩二乙二醇、聚丙烯酸、三乙醇胺加入量的比为(10-15)mg：(10-15)mg：(15-25)mL：(0.1-0.3)g：(0.5-1.5)mL。
4.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，搅拌温度为75-85℃，搅拌时间为1-2h，搅拌转速为50-150rpm；反应温度为150-250℃，反应时间为20-25h。
5.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，氧化钆/钯纳米团簇、活性酯聚乙二醇巯基、Hepes溶
6.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，搅拌时间为5-8h，搅拌转速为50-150rpm，避光冰浴进行搅拌；离心转速为10000-15000rpm，离心时间为5-20min。
7.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，活性酯聚乙二醇巯基、葡萄糖氧化酶、Hepes溶液、氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇加入量的比为(4-6)mg：(0.5-1.5)mg：(2-3)mL：(5)mg。
8.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，搅拌时间为1-3h，搅拌转速为50-150rpm，避光冰浴进行搅拌；离心转速为10000-15000rpm，离心时间为5-20min。
9.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述十肽、活性酯聚乙二醇巯基、Hepes溶液、氧化钆/钯纳米团簇/聚乙二醇/葡萄糖氧化酶加入量的比为(0.1-0.3)mg：(2-3)mg：(1-3)mL：(3-8)mg；搅拌时间为5-10h，搅拌转速为50-150rpm，避光冰浴进行搅拌；离心转速为10000-15000rpm，离心时间为5-20min。
10.权利要求1所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料在制备肝纤维化诊疗一体化药物中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料，其特征在于，所述靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料以生长在聚丙烯酸网络结构中的氧化钆团簇为核心，在聚丙烯酸网络结构表面镶嵌着纳米钯，纳米钯的表面修饰聚乙二醇偶联的葡萄糖氧化酶和十肽。
2.权利要求1所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乙酰丙酮钯、乙酰丙酮钆、一缩二乙二醇、聚丙烯酸、三乙醇胺加入量的比为(10-15)mg：(10-15)mg：(15-25)ml：(0.1-0.3)g：(0.5-1.5)ml。
4.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，搅拌温度为75-85℃，搅拌时间为1-2h，搅拌转速为50-150rpm；反应温度为150-250℃，反应时间为20-25h。
5.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，氧化钆/钯纳米团簇、活性酯聚乙二醇巯基、hepes溶液加入量的比为(3-8)mg：(3-8)mg：(5-15)ml。
6.根据权利要求2所述的靶向肝纤维化的新型钆钯纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙晓，郭凯，许学莉，赵新亚，王锡明，刘怀超，马桂琦，任轲，
申请(专利权)人：山东第一医科大学山东省医学科学院，
类型：发明
国别省市：
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