【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药领域，具体地说，涉及rna解旋酶dhx33抑制剂及其在制备用于治疗甲状腺癌的药物中的应用。
技术介绍
1、甲状腺癌是一种常见的内分泌系统性癌，也是发病率增长最快的癌症。
2、根据病理类型，可将甲状腺癌分为甲状腺乳头状癌(ptc)、滤泡样甲状腺癌(ftc)、低分化或未分化甲状腺癌及甲状腺髓样癌(mtc)，这与不同互斥基因的突变有关。不同病理类型的甲状腺癌其生理学特征、治疗方式以及预后均具有显著差异。
3、甲状腺乳头状癌(ptc)和滤泡样甲状腺癌(ftc)均属于分化型甲状腺癌(dtc)，存在血管内皮生长因子及其受体的高表达，以及brafv600e突变、ret重排、ras点突变等基因改变。其中ptc是分化型甲状腺癌中最常见的组织类型，侵袭性低，占所有甲状腺癌的80％以上。由于其早期症状特异性较低，多表现为甲状腺区域无痛性肿块，声音嘶哑和吞咽困难等，因此诊断难度相对较高。但其生长缓慢、转移率低，主要通过甲状腺部分切除术和放射性碘治疗，或者针对靶点的多激酶抑制剂可延长中位无进展生存期，使部分患者的肿瘤缩小，均具有较好的疗效。
4、低分化甲状腺癌(pdtc)是甲状腺癌中较为罕见的一种疾病，发病率为所有甲状腺癌的2％～15％，临床病理特征主要表现为甲状腺外扩张，颈部淋巴结转移、有丝分裂率高、肿瘤坏死等。已有报道称braf、ras、tert等主要驱动基因的突变与pdtc的发生密切相关，且会随着肿瘤的发展而不断变化。由于疾病的罕见性和纳入标准的异质性，pdtc的治疗尚未标准化。目前手术是p
5、甲状腺髓样癌(mtc)与甲状腺乳头状癌(ptc)一样生长较为缓慢，很少迅速长大，多数没有临床表现。mtc与ptc的区别主要基于起源细胞和组织结构，且mtc生存期小于ptc，晚期手术无法延长生存期。一般通过甲状腺全切除术和颈部淋巴结清扫治疗。
6、综上所述，针对不同病理特征以及恶性程度的甲状腺癌，手术均是首选的治疗方法，再辅以靶向治疗、化疗、放疗等。分子靶向治疗药物的选择与疾病特征(基因突变情况)、恶性程度、无法手术或放射性碘难治的患者有关。免疫治疗目前还处于临床阶段，而化疗仅适用于甲状腺癌ⅳ期患者，但疗效相对较差。总之，研发更安全、有效的药物是提高甲状腺癌患者生存率及改善患者生活质量的关键。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是，提供rna解旋酶dhx33抑制剂及其在制备用于治疗或者辅助治疗甲状腺癌的药物或药物组合物中的应用。
2、为了实现本专利技术目的，第一方面，本专利技术提供了用于治疗或辅助治疗甲状腺癌的rna解旋酶dhx33抑制剂。在本专利技术中，rna解旋酶dhx33抑制剂(即dhx33蛋白抑制剂)选自化合物a或药学上可接受的盐或者前药中的至少一种：
3、
4、本专利技术首次公开了dhx33蛋白质可以作为靶点进行甲状腺癌的治疗，因此在第二方面，本专利技术提供了上述rna解旋酶dhx33作为新型甲状腺癌治疗靶点的应用。
5、第三方面，本专利技术提供了rna解旋酶dhx33抑制剂作为由dhx33(dhx33基因)调控的甲状腺癌细胞铁死亡诱导剂的应用，即dhx33抑制剂可以快速诱导甲状腺癌细胞的铁死亡(ferroptosis)。铁死亡是铁离子依赖性的细胞死亡，是不同于细胞凋亡、细胞自噬的新型细胞死亡方式。脂肪酸代谢与细胞的铁死亡密切关联。脂肪酸代谢主要包括脂肪酸从头合成、脂肪酸氧化、脂肪酸的去饱和及加长而生成不同饱和程度和不同碳链长度的脂肪酸，其中，脂肪酸去饱和酶主要包括：scd、fads1、fads2，而scd是其中的限速步骤酶。研究表明，脂肪酸代谢在癌症细胞中出现异常，很多癌症细胞有这几个脂肪酸去饱和酶的过表达。抑制scd可以导致细胞质膜的脂类过氧化物生成，并进一步诱导细胞进入铁死亡。这一过程伴随铁离子的蓄积，是铁离子诱导发生的。
6、本专利技术提供了rna解旋酶dhx33抑制剂作为由dhx33(dhx33基因)调控的甲状腺癌细胞白介素24(il-24)诱导剂的应用，即dhx33抑制剂可上调甲状腺癌细胞中il-24的表达而诱导细胞死亡。il-24是一个既能抑制肿瘤细胞生长和血管生成并诱导凋亡，同时又能诱导免疫细胞表达细胞因子的新型抑癌基因。il-24几乎对所有肿瘤细胞均具有抑制作用，可通过调节内质网应激和线粒体功能而促使肿瘤细胞凋亡、抑制血管形成进而抑制肿瘤细胞的生长，且对正常细胞不会产生有害影响。此外，il-2可通过调节abc转运蛋白超家族耐药相关蛋白影响药物代谢，干扰相关信号通路蛋白的表达而抑制耐药信号，调节肿瘤细胞dna损伤修复等机制来实现其增强肿瘤细胞化疗敏感性和协同化疗药物抗肿瘤的特性。
7、dhx33基因在ncbi上的参考序列编号为：nm_020162.4。
8、第四方面，本专利技术提供了用于治疗或者辅助治疗甲状腺癌的靶向药物，其中所述药物的靶点是rna解旋酶dhx33，该靶向药物可以抑制dhx33解旋酶的活力，进而影响由dhx33蛋白所调控的癌细胞铁死亡过程，并且由dhx33抑制剂诱导的il-24对癌细胞的抑制。该靶向药物的有效成分为化合物a或其药学上可接受的盐或者前药。
9、在本专利技术的实施方案中，甲状腺癌由基因突变导致，所述突变包括但不限于brafv600e突变、ret重排、ras突变。
10、在本专利技术的实施方案中，甲状腺癌包括但不限于前期化疗或者brafv600e、ret、braf、ras、tert靶向药耐药性肿瘤。
11、第五方面，本专利技术提供了上述rna解旋酶dhx33抑制剂在治疗或者辅助治疗甲状腺癌中的应用。
12、第六方面，本专利技术提供了上述rna解旋酶dhx33抑制剂在制备用于治疗或者辅助治疗甲状腺癌的药物或药物组合物中的应用。
13、第七方面，本专利技术提供了上述rna解旋酶抑制剂在上调甲状腺癌细胞中白介素24(il-24)表达水平的应用。
14、在本专利技术的实施方案中，rna解旋酶dhx33抑制剂的摄入频率或剂量可以由医师根据个体的身体状况、年龄、性别、体重等因素来确定。在具体实施方案中，摄入频率范围可以是一天一次到三次。在本专利技术的实施方案中，rna解旋酶dhx33抑制剂的摄入剂量需要保证药物的有效暴露量达到每天4000-7500ng·h/ml。在具体实施方案中，在小鼠中，rna解旋酶dhx33抑制剂的口服剂量可以为25mg-300mg/kg一次，静脉注射剂量可以为每次2.5mg-25mg/kg。在具体实施方案中，在小鼠中，rna解旋酶dhx33抑制剂的口服摄入剂量可以为每次例如35mg-290m/kg，45mg-280mg/kg，55mg-270mg/kg，65mg-260mg/kg，75mg-250mg/kg，85mg-240mg/kg，95mg-230mg/kg，105mg-220mg/kg，115mg-210mg/kg，12本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.RNA解旋酶DHX33作为新型甲状腺癌治疗靶点的应用。
2.用于治疗或辅助治疗甲状腺癌的RNA解旋酶DHX33抑制剂，其特征在于，所述抑制剂选自化合物A或药学上可接受的盐或者前药中的至少一种，
3.RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗或者辅助治疗甲状腺癌的药物或者药物组合物中的应用，其特征在于所述甲状腺癌为DHX33蛋白表达阳性，所述抑制剂如权利要求2所述。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述甲状腺癌由包括但不限于BRAFV600E突变、RET重排、RAS突变的基因突变导致。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述甲状腺癌包括但不限于前期化疗或者BRAFV600E、RET、BRAF、RAS、TERT靶向药耐药性肿瘤。
6.RNA解旋酶DHX33抑制剂在上调甲状腺癌细胞中白介素24(IL-24)表达水平中的应用，其中所述抑制剂如权利要求2所述。
7.RNA解旋酶DHX33抑制剂作为甲状腺癌治疗中的癌细胞铁死亡诱导剂的应用，其中，所述癌细胞是DHX33解旋酶依赖型，所述RNA解旋酶DHX
8.RNA解旋酶DHX33抑制剂在上调白介素24(IL-24)基因转录水平的应用，其特征在于所述抑制剂如权利要求2所述。
...【技术特征摘要】
1.rna解旋酶dhx33作为新型甲状腺癌治疗靶点的应用。
2.用于治疗或辅助治疗甲状腺癌的rna解旋酶dhx33抑制剂，其特征在于，所述抑制剂选自化合物a或药学上可接受的盐或者前药中的至少一种，
3.rna解旋酶dhx33抑制剂在制备用于治疗或者辅助治疗甲状腺癌的药物或者药物组合物中的应用，其特征在于所述甲状腺癌为dhx33蛋白表达阳性，所述抑制剂如权利要求2所述。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于所述甲状腺癌由包括但不限于brafv600e突变、ret重排、ras突变的基因突变导致。
5.根据权利要求3所述的应用...
【专利技术属性】
技术研发人员：唐锡玉，张严冬，
申请(专利权)人：深圳开悦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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