一种化合物的甲磺酸盐晶型、药物组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及一种化合物的甲磺酸盐晶型、药物组合物及用途，具体地涉及1

【技术实现步骤摘要】
一种化合物的甲磺酸盐晶型、药物组合物及用途


[0001]本专利技术属于药物化学领域，涉及1
‑
(3
‑
氰基
‑5‑
甲基噻吩
‑2‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
羧酰胺(在下文中称作“式(1)化合物”)的甲磺酸盐的不同晶型，还涉及包含该晶型的药物组合物及医药用途。

技术介绍

[0002]DHX33属于含有DEAD/H盒的RNA解旋酶蛋白家族。其中的DEAD/H代表氨基酸的缩写Asp
‑
Glu
‑
Ala
‑
Asp/His，这一序列连同其他多个保守性的氨基酸序列，出现在RNA解旋酶家族成员的蛋白序列中，高度参与核酸底物结合以及ATP水解。虽然这些家族成员共有这些相同的序列，但是每个RNA解旋酶都有各自特定的专一性和独特的生物功能。人DHX33蛋白的分子量是72kDa，具有解旋核酸的功能，它利用ATP水解所释放的生物能来驱动改变RNA和蛋白质复合物的构象，进而参与多种RNA的代谢活动，具体地，从RNA转录、剪切、编辑、翻译到降解等一系列生物过程。DHX33的功能并不仅仅局限于对RNA分子的修饰，研究表明，除了解旋RNA双链之外，DHX33蛋白也参与到DNA的代谢。具体，DHX33蛋白可以解开DNA的双链结构，并在基因表达过程中起重要作用。
[0003]研究表明，DHX33通过结合在多种癌症相关的基因启动子，影响了DNA的甲基化状态，进而在基因组水平调控多种癌症基因的表达和肿瘤发展相关的信号通路，对细胞生长、增殖、迁移、凋亡、代谢等多种细胞活动有至关重要的作用。此外，发现DHX33可以感受外来双链RNA分子的侵入并在细胞的先天免疫中发挥重要作用。DHX33作为十分重要的细胞生长调控基因，在多种癌症中高度表达，比如肺癌、淋巴瘤、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、肝癌等。多种癌症的发生发展依赖于DHX33蛋白的高度表达。DHX33的遗传敲除可以显著抑制RAS癌基因驱动的肺癌发生发展；体内和体外实验证实，抑制DHX33蛋白后，多种癌症如乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等癌症的发生发展都受到明显抑制。由于DHX33的蛋白功能依赖于其解旋酶活力，而DHX33的解旋酶活力缺失突变体不具有DHX33蛋白的功能，因而无法替代野生型DHX33基因所编码的蛋白功能。
[0004]申请人已经发现多种能抑制DHX33的RNA解旋酶活性的化合物(例如1
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(3
‑
氰基
‑5‑
甲基噻吩
‑2‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
羧酰胺)，并验证这些化合物在体外和体内均可显著抑制癌细胞的生长增殖。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供1
‑
(3
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氰基
‑5‑
甲基噻吩
‑2‑
基)
‑
N
‑
(6
‑
甲氧基
‑
1H
‑
苯并[d]咪唑
‑2‑
基)
‑
2,5
‑
二甲基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
羧酰胺(在下文中称作“式(1)化合物”)甲磺酸盐的不同晶型、包含该晶型的药物组合物及用途。
[0006]式(1)化合物的结构式如下：
[0007][0008]第一方面，本专利技术提供式(1)化合物的甲磺酸盐晶型B，其X射线粉末衍射(XRPD)图在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.88
±
0.2
°
、14.85
±
0.2
°
和15.35
±
0.2
°
。
[0009]在一些实施方案中，所述式(1)化合物的甲磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：21.33
±
0.2
°
、21.57
±
0.2
°
和21.99
±
0.2
°
。
[0010]在一些实施方案中，所述式(1)化合物的甲磺酸盐晶型B的X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：7.66
±
0.2
°
、18.84
±
0.2
°
和23.13
±
0.2
°
。
[0011]本专利技术还提供所述式(1)化合物的甲磺酸盐晶型B的制备方法，包括：向式(1)化合物的游离态晶型A中加入有机溶剂，然后加入甲磺酸，室温下搅拌约2
‑
5天后，收集固体然后干燥得到所述甲磺酸盐晶型B；所述有机溶剂选自异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷。
[0012]在一些实施方案中，在上述制备方法中，在40
‑
95℃真空下进行干燥约8
‑
16小时。
[0013]第二方面，本专利技术提供式(1)化合物的甲磺酸盐晶型C，其X射线粉末衍射(XRPD)图在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.07
±
0.2
°
和15.17
±
0.2
°
。
[0014]在一些实施方案中，所述式(1)化合物的甲磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：12.64
±
0.2
°
、23.51
±
0.2
°
和24.47
±
0.2
°
。
[0015]在一些实施方案中，所述式(1)化合物的甲磺酸盐晶型C的X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：7.17
±
0.2
°
、8.63
±
0.2
°
和17.34
±
0.2
°
。
[0016]本专利技术还提供所述式(1)化合物的甲磺酸盐晶型C的制备方法，包括以下方法中的任一种：
[0017](I)向式(1)化合物的甲磺酸盐晶型B中加入水本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(1)化合物的甲磺酸盐晶型，其中式(1)化合物的结构式如下：2.根据权利要求1所述的晶型，其为甲磺酸盐晶型B，其X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.88
±
0.2
°
、14.85
±
0.2
°
和15.35
±
0.2
°
；优选地，其X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：21.33
±
0.2
°
、21.57
±
0.2
°
和21.99
±
0.2
°
；优选地，其X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：7.66
±
0.2
°
、18.84
±
0.2
°
和23.13
±
0.2
°
；优选地，甲磺酸盐晶型B具有基本上如图8所示的XRPD图。3.根据权利要求1所述的晶型，其为甲磺酸盐晶型C，其X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.07
±
0.2
°
和15.17
±
0.2
°
；优选地，其X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：12.64
±
0.2
°
、23.51
±
0.2
°
和24.47
±
0.2
°
；优选地，其X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多处具有特征衍射峰：7.17
±
0.2
°
、8.63
±
0.2
°
和17.34
±
0.2
°
；优选地，甲磺酸盐晶型C具有基本上如图12所示的XRPD图。4.根据权利要求1所述的晶型，其为甲磺酸盐晶型F，其X射线粉末衍射图在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.60
±
0.2
°
、18.39
±
0.2
°
和19.48
±
0.2
°
；优选地，其X射线粉末衍射图还在下列2θ角中的一处或多...

【专利技术属性】
技术研发人员：张严冬，李相鲁，
申请(专利权)人：深圳开悦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：