一种雷替曲塞的关键杂质及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种雷替曲塞关键杂质及其制备方法，以满足药物质量控制的需要。通过本发明专利技术可以根据其结构明确其产生机制及产生的影响因素，并在生产工艺中制定合理的控制策略，优化检测方法，确保产品质量及安全性。确保产品质量及安全性。确保产品质量及安全性。

【技术实现步骤摘要】
一种雷替曲塞的关键杂质及其制备方法
1、

[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种雷替曲塞的关键杂质及其制备方法。
2、
技术介绍

[0002]雷替曲塞首先于1995年在英国批准，1996年3月率先在英国上市，用于晚期结直肠癌 (MCRC)，商品名为剂型为冻干粉(2毫克)。随后，在法国、爱尔兰、比利时、西班牙、意大利、奥地利等14个欧盟国家获得批准。在欧盟以外国家，雷替曲塞于1996年 7月15日在澳大利亚批准，同年11月在加拿大批准；2000年在新加坡批准，2002年土耳其获得批准。该药物用于治疗结肠直肠癌的适应症已在20多个国家批准。在部分国家，如捷克共和国、匈牙利、奥地利、比利时、意大利、爱尔兰、土耳其和葡萄牙，雷替曲塞还被批准用于治疗恶性胸膜间皮瘤(与顺铂或奥沙利铂联合)。
[0003][0004]杂质是影响药品质量的一个重要因素，药品中杂质控制对药品的安全有着重要意义， ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)对不同种类的杂质限量进行了详细的规定。在药品质量研究过程中，对于原料制备工艺中实际存在的杂质必须确认杂质的结构、确定其毒性并控制杂质的含量。在药品申报注册中，根据FDA及CFDA的要求必须对产品中的杂质进行严格的控制，对出现在最终产品的杂质必须进行结构分析及质量控制，其来源和去除需要在注册文件中进行描述。
[0005]API的杂质主要来自API本身的降解和制造过程。工艺杂质包括未反应的原材料，中间体，反应副产物，原材料或中间体中所含的杂质的衍生物，反应过程使用的溶剂、试剂、催化剂残留或其参与反应的杂质，API降解产物等。
[0006]在专利技术人的系列研究中发现，雷替曲塞中有一个关键未知杂质，在原料和市售制剂中均有检出，但现有文献中均未见报道。因此，进一步识别、研究和化学表征雷替曲塞的杂质对进一步提高雷替曲塞质量控制的水平和安全性有重要意义。
[0007]针对现有技术的不足，本专利技术人对雷替曲塞该未知杂质进行了系统研究，经分离制备明确了该关键杂质结构，进而用于雷替曲塞的纯度、杂质和定量分析，以控制产品质量。
3、
技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是提供一种雷替曲塞的关键杂质的结构，并提供一种简洁有效的制备方法，以满足药物质量控制的需要。
[0009]本专利技术提供了一种雷替曲塞关键杂质化合物A，结构如下式所示。
[0010][0011]本专利技术还明确了关键杂质化合物A的产生机制，如下所示。本专利技术还制定了工艺控制策略，可以将化合物A有效的控制在合理的限度以下。已知的制备雷替曲塞的方法采用化合物C引入甲基喹唑啉酮片段，而化合物C则由化合物B经过卤代反应制备得到。研究中发现卤化过程不可避免会产生化合物d杂质，化合物d的性质与化合物C十分接近，一般生产工艺的纯化步骤无法将其完全清除。经过后续反应化合物d传递成为化合物A。这一杂质产生和传递过程已通过对不同路线制备得到的雷替曲塞，及其相关中间体的检测得到证实。
[0012][0013]其中，所述的X1和X2分别选自卤素原子，所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘。
[0014]通过浓缩正常生产工艺的母液分离纯化可以得到化合物A，但由于其性质与主成分接近，含量偏低(＜1％)，获得满足对照品要求的足量化合物A，在有适合仪器设备支持条件下，还需要耗费较长时间和大量溶剂。
[0015]本专利技术进一步提供了一种化合物A的制备方法，反应步骤为：
[0016](1)化合物D和中间体Ⅰ在溶剂中进行反应，制备得到中间体II；
[0017](2)中间体Ⅱ溶解在溶剂中，加入碱进行水解反应，纯化后得到化合物A；
[0018][0019]其中，所述的Y1和Y2相同或不同，分别选自卤素原子，所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘，并且Y1为溴时，Y2不为氟或氯。优选的，Y1和Y2相同或不同，分别溴或碘。
[0020]所述的步骤(1)中的溶剂包括但不限于N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、丁酮、丙酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、环丁砜、三氯甲烷中的一种或几种，优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等高极性溶剂的一种或几种。所述的反应温度为20
‑
100℃，优选40
‑
60℃。
[0021]所述的步骤(2)中的溶剂包括但不限于水、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、丁酮、丙酮、N
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甲基吡咯烷酮、环丁砜、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。所述的反应温度为10
‑
90℃，优选20
‑
50℃。
[0022]所述的步骤(2)中的碱为水溶性金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、碱金属氧化物、碱土金属氧化物等，包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、碳酸锂、氢氧化镁、氢氧化钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钾、磷酸氢镁等；优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠等常见无机碱或碱性无机盐。
[0023]所述的步骤(2)中的纯化包括但不限于pH调节纯化、萃取洗涤纯化、硅胶色谱柱纯化及制备液相等仪器纯化的一种或多种合用。优选pH调节纯化、萃取洗涤纯化和硅胶色谱柱纯化。
[0024]本专利技术还提供了一种化合物D的制备方法，反应步骤为：
[0025](1)氯乙腈和2
‑
氨基
‑5‑
甲基苯甲酸经缩合反应制得化合物D
‑
1；
[0026](2)化合物D
‑
1与卤化试剂反应制得化合物D
‑
2；
[0027](3)化合物D
‑
2与卤化试剂反应制得化合物D；
[0028][0029]其中，所述的Y1和Y2相同或不同，分别选自卤素原子，所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘，并且Y1为溴时，Y2不为氟或氯。优选的，Y1和Y2相同或不同，分别溴或碘。
[0030]所述的卤化试剂选自溴化钠、溴化钾、溴化锂、溴化镁、溴化铁、溴化亚铜、溴化镍、溴化铝、溴化锌、三溴化磷、五溴化磷、氢溴酸、碘化钾、碘化钠、碘化锂、碘化亚铜、溴素、溴水、N
‑
溴代琥珀酰亚胺、二溴海因、N
‑
溴代乙酰胺、碘、氯化碘、N
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碘代琥珀酰亚胺、 N
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碘代乙酰胺。所述的步骤(2)中卤化试剂优选为溴化钠、溴化钾、溴化锂、碘化钾或碘化亚铜。所述的步骤(3)中卤化试剂优选为溴素、溴水、N
‑
溴代琥珀酰亚胺、二溴海因、N
‑ꢀ
溴代乙酰胺、碘、氯化碘、N
‑
碘代琥珀酰亚胺或
‑
碘代乙酰胺。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种雷替曲塞的关键杂质，其特征在于，下式所示的化合物。2.权利要求1所述的化合物A的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物D和中间体Ⅰ在溶剂中进行反应，制备得到中间体II；(2)中间体Ⅱ溶解在溶剂中，加入碱进行水解反应，纯化后得到化合物A；所述的Y1和Y2相同或不同，分别选自卤素原子，所述的卤素原子为氟、氯、溴或碘，并且Y1为溴时，Y2不为氟或氯。3.根据权利要求2所述的化合物A的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述的溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、丁酮、丙酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、环丁砜、三氯甲烷中的一种或几种；所述的反应温度为20
‑
100℃。4.根据权利要求2所述的化合物A的制备方法，其特征在于，步骤(2)中：所述的的溶剂包括水、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、丁酮、丙酮、N
‑
甲基吡咯烷酮、环丁砜、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；所述的反应温度为10
‑
90℃；
所述的碱为水溶性金属氢氧化物、碳酸盐、磷酸盐、碱金属氧化物或碱土...

【专利技术属性】
技术研发人员：解加福，曹晓冉，刘仁岗，高冈，蔡西武，
申请(专利权)人：山东朗诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：