一种β-氯代苯丙酮中3-氯丙酰氯的痕量检测方法技术

本发明专利技术提供了一种β

【技术实现步骤摘要】
一种
β
‑
氯代苯丙酮中3
‑
氯丙酰氯的痕量检测方法
1、

[0001]本专利技术属于药物分析
，具体涉及一种β
‑
氯代苯丙酮中遗传毒性杂质3
‑
氯丙酰氯的痕量检测方法。
2、
技术介绍

[0002]盐酸达泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride)是一种新型快速的选择性5
‑
羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，半衰期短，用于治疗男性早泄和勃起功能障碍，有效率高。达泊西汀片于2009年2月首先在芬兰及瑞典两国获得上市许可，随后在全球几十个国家获得批准。盐酸达泊西汀化学名为(+)
‑
(S)
‑
N,N
‑
二甲基
‑
(α)
‑
[2
‑
(1
‑
萘氧基)乙基]苯甲胺盐酸盐，结构式如下：
[0003][0004]β
‑
氯代苯丙酮，CAS号为936
‑
59
‑
4，是合成盐酸达泊西汀的重要中间体，结构式如下：
[0005][0006]3‑
氯丙酰氯，又称作β
‑
氯丙酰氯，CAS号为625
‑
36
‑
5，是合成达泊西汀中间体β
‑
氯代苯丙酮的物料，结构式如下：
[0007][0008]3‑
氯丙酰氯为卤代烷类结构。欧盟化学品管理署(ECHA)文件显示在细菌回复突变试验(Ames)中，无论有无代谢激活，3
‑
氯丙酰氯均被证明具有诱变作用，因此3
‑
氯丙酰氯可能有致突变性，属于遗传毒性杂质。
[0009]遗传毒性杂质的特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生。因其毒性较强，对用药的安全性产生了强烈的威胁，近年来也越来越多的出现因为在已上市药品中存在痕量的遗传毒性杂质残留导致大范围的医疗事故而被FDA强行召回的案例，给人们的用药安全带来较大的风险。
[0010]根据国际人用药注册技术要求协调会ICH协调指导原则《评估和控制药物中DNA反应性(致突变)杂质以限制潜在致癌风险》(ICH M7)的相关要求，3
‑
氯丙酰氯属于第三类遗传毒性杂质，其被允许的可接受摄入量仅为1.5μg/天。盐酸达泊西汀最大用药量为68mg(以盐酸达泊西汀计)，故3
‑
氯丙酰氯的控制限度需达到1.5μg/天
÷
68mg/天＝22ppm，即百万分之二十二。
[0011]由于3
‑
氯丙酰氯活性较高，遇水会发生反应，不能直接测定。目前尚未检索到痕量3
‑
氯丙酰氯的检测方法。仅检索到《一种3
‑
氯丙酰氯的气相色谱分析方法》的专利技术专利(CN202011427130.5)，该专利主要是将3
‑
氯丙酰氯作为供试品，加甲醇稀释摇匀进行甲酯化后，使用面积归一化法，测定其本身纯度。该方法仅能粗略考察3
‑
氯丙酰氯本身的质量情况，未考虑到3
‑
氯丙酰氯作为遗传毒性杂质在其他化合物中痕量水平的定量检测情况，无法确定加甲醇后仅摇匀是否能使其甲酯化完全，且无法确定其他化合物中的杂质对3
‑
氯丙酰氯的检测是否存在干扰。
[0012]因此，需建立一种适用于盐酸达泊西汀工艺的有效的、灵敏的、且准确的痕量3
‑
氯丙酰氯的测定方法，以实现盐酸达泊西汀终产品中遗传毒性杂质3
‑
氯丙酰氯的有效控制。
3、
技术实现思路

[0013]本专利技术解决了现有技术中存在的不足，提供了一种β
‑
氯代苯丙酮中遗传毒性杂质3
‑
氯丙酰氯的痕量检测方法，控制3
‑
氯代苯丙酮中3
‑
氯丙酰氯残留量不得过百万分之二十二(22ppm)，可用于β
‑
氯代苯丙酮的质量控制，满足工艺需要，从而确保了终产品盐酸达泊西汀的质量安全。
[0014]本专利技术提供了一种β
‑
氯代苯丙酮中3
‑
氯丙酰氯的痕量检测方法，包括以下步骤：
[0015](1)供试品溶液的配制：取β
‑
氯代苯丙酮适量，加甲醇使溶解并稀释制成溶液；
[0016](2)对照品溶液的配制：取3
‑
氯丙酰氯适量，加甲醇溶解并稀释制成溶液；
[0017](3)衍生化：取对照品溶液和供试品溶液，密封，置35～55℃加热10～40分钟，放冷至室温，摇匀；
[0018](4)色谱实验：取衍生后的对照品溶液和供试品溶液各适量，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
[0019]步骤(3)中，衍生化条件优选45℃加热20分钟；
[0020]步骤(4)中，所述气相色谱条件为：
[0021]检测器：FID检测器；
[0022]色谱柱：6％氰丙基苯基
‑
94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱；DB
‑
624，30m
×
0.32mm，1.8μm；
[0023]柱温：起始温度70～90℃，维持5分钟，以每分钟20～40℃的速率升温至220℃，维持12分钟；优选的，起始温度为80℃，维持5分钟，以每分钟30℃的速率升温至220℃，维持12分钟；
[0024]流速：1ml/min；
[0025]进样量：对照品进样量≥1.6ng，供试品进样量≥80μg；
[0026]进样口温度：200℃；
[0027]检测器温度：250℃。
[0028]本专利技术提供了一种β
‑
氯代苯丙酮中3
‑
氯丙酰氯的痕量检测方法，包括以下步骤：
[0029](1)供试品溶液的配制：取β
‑
氯代苯丙酮约1.0g，精密称定，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释制成溶液，摇匀；
[0030](2)对照品溶液的配制：取3
‑
氯丙酰氯适量，精密称定，用甲醇定量稀释制成每1ml中约含2.2μg的溶液；
[0031](3)衍生化：取对照品溶液和供试品溶液，密封，置35～55℃加热10～40分钟，放冷至室温，摇匀；
[0032](4)色谱实验：取衍生后的对照品溶液和供试品溶液各适量，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。
[0033]步骤(3)中，衍生化条件优选45℃加热20分钟；
[0034]步骤(4)中，所述气相色谱条件为：
[0035]检测器：FID检测器；
[0036]色谱柱：6％氰丙基苯基
‑
94％二甲基聚硅氧烷(或极性相近)为固定液的毛细管柱；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
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氯代苯丙酮中3
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氯丙酰氯的痕量检测方法，包括以下步骤：(1)供试品溶液的配制：取β
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氯代苯丙酮适量，加甲醇溶解并稀释制成溶液；(2)对照品溶液的配制：取3
‑
氯丙酰氯适量，加甲醇溶解并稀释制成溶液；(3)衍生化：取对照品溶液和供试品溶液，密封，衍生化条件为35～55℃加热10～40分钟，放冷至室温，摇匀；(4)色谱实验：取衍生后的对照品溶液和供试品溶液各适量，注入气相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。2.根据权利要求1所述β
‑
氯代苯丙酮中3
‑
氯丙酰氯的痕量检测方法，其特征在于，所述衍生化条件为45℃加热20分钟，放冷至室温，摇匀。3.根据权利要求1所述β
‑
氯代苯丙酮中3
‑
氯丙酰氯痕量检测方法，其特征在于，所述气相色谱条件为：检测器：FID检测器；色谱柱：6％氰丙基苯基
‑
94％二甲基聚硅氧烷为固定液的毛细管柱；柱温：起始温度70～90℃，维持5分钟，以每分钟20～40℃的速率升温至220℃，维持12分钟；流速：1ml/min；进样量：对照品进样量≥1.6ng，供试品进样量≥80μg；进样口温度：200℃；检测器温度：250℃。4.根据权利要求3所述β
‑
氯代苯丙酮中3
‑
氯丙酰氯的痕量检测方法，其特征在于，所述色谱柱型号为DB
‑
624，30m
×
0.32mm，1.8μm。5.根据权利要求3所述的β
‑
氯代苯丙酮中3
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈晓荔，王丽红，李静，付立娟，李英杰，王丽美，毕爱莲，刘昂，
申请(专利权)人：山东朗诺制药有限公司，
类型：发明
国别省市：