RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，公开了RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗或者辅助治疗前列腺癌的药物中的应用。本发明专利技术确立了DHX33蛋白在前列腺癌发展中的重要作用，提供的RNA解旋酶DHX33抑制剂具有抑制DHX33解旋酶活力的作用，进而导致由DHX33功能缺失所介导的脂质过氧化，该抑制剂可以快速诱导经由脂类代谢异常所导致的癌细胞铁死亡，对前列腺癌细胞具有显著的抑制性，因此具有重要的医药开发价值。因此具有重要的医药开发价值。

【技术实现步骤摘要】
RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体地说，涉及RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗前列腺癌的药物中的应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是一种常高发于中老年男性泌尿系统的恶性肿瘤。2022年1月6日，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构IARC发布的《IARC Biennial Report 2020
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2021》显示，2020年全球范围内前列腺癌分别以141万人次的发病例数和38万人次的死亡人数占总发病例数的7.3％和总死亡人数的6.8％，是全球第4大常见癌症和男性第二大常见癌症，占男性癌症死亡的第5位。在欧美国家，前列腺的发病率排在总体癌症的第一位。而在中国，据2022年国家癌症发布中心最新发布的全国癌症报告调查显示，前列腺癌发病人数达7.8万，占比总体患癌人数的0.6％；中国因为癌症死亡人数为241.4万，前列腺癌占3.4万，其占比为1.4％。中国前列腺癌的发生率和死亡率远远小于欧美国家，但有不断上升的趋势。
[0003]前列腺癌在病理类型上主要分为腺癌(腺泡腺癌)、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌；腺癌是最常见的，起源于腺上皮细胞，也是实际意义所指的前列腺癌。前列腺癌的发生大多与遗传因素和雄性激素的分泌有关。通过患前列腺癌晚期患者与健康人的基因对比研究发现其基因突变主要表现在雄性激素受体(AR)基因，占34.6％，其次是FOXA1基因，突变率占21.1％，而TP53、CDK12、BRCA2突变频率依次为19.5％、15.4％、13％。
[0004]前列腺癌的治疗手段有很多，目前的治疗方法有手术、放疗、化疗、雄激素剥夺治疗、免疫治疗等，较常用的是雄激素剥夺治疗。根据前列腺癌的发生是否依赖雄性激素将其分为激素依赖型和非激素依赖性。在药物治疗中，醋酸阿比特龙是首选药物，其目的是抑制雄激素的合成。恩杂鲁胺是一类靶向雄激素受体的抑制剂，也是内分泌治疗的基础。但由于我国的早筛技术不成熟导致我国发现的前列腺癌大多都处于晚期，从而增加了治疗难度，目前前列腺癌的诊治难点主要是转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的诊治。去势抵抗性前列腺癌主要是指通过手术和药物对来源于垂体分泌的雄激素大部分去除，但仍然通过其他途径分泌雄激素，而转移性去势抵抗性前列腺癌是主要的治疗难点和致死原因。一旦产生针对激素或者靶基因治疗的耐药性，病人一般只能通过放化疗治疗，最终也会产生针对化疗的耐药，这是前列腺癌依然可以产生较高的死亡率的主要原因。针对目前前列腺癌治疗药物的局限性，需要开发新型的治疗药物和手段。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是，提供RNA解旋酶DHX33抑制剂及其在制备用于治疗或者辅助治疗前列腺癌的药物或组合物中的应用。
[0006]为了实现本专利技术目的，在第一方面，本专利技术提供了用于治疗或辅助治疗前列腺癌的RNA解旋酶DHX33抑制剂。在本专利技术中，RNA解旋酶DHX33抑制剂(即DHX33蛋白抑制剂)选自
化合物A、B、C或其药学上可接受的盐或者前药中的至少一种：
[0007][0008]本专利技术首次公开了DHX33蛋白质可以作为靶点进行前列腺癌的治疗，因此在第二方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33作为新型前列腺癌治疗靶点的应用。
[0009]在第三方面，本专利技术提供了RNA解旋酶DHX33作为一种新型的前列腺癌病理组织的诊断及检测标志物的应用。
[0010]在第四方面，本专利技术提供了一种用于治疗或者辅助治疗前列腺癌的靶向药物，其中所述药物的靶点是RNA解旋酶DHX33，该靶向药物可以抑制DHX33解旋酶的活力，进而影响由DHX33蛋白所调控的癌细胞铁死亡过程。该靶向药物的有效成分为化合物A、B、C或者其药学上可接受的盐或者前药中的至少一种。
[0011]在第五方面，本专利技术提供了所述RNA解旋酶DHX33抑制剂在抑制前列腺癌细胞中脂肪酸代谢去饱和酶SCD1、FADS1或FADS2中的应用。
[0012]在第六方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂作为由DHX33(DHX33基因)调控的前列腺癌细胞铁死亡诱导剂的应用，即DHX33抑制剂可以快速诱导前列腺癌细胞的铁死亡。铁死亡(ferroptosis)是铁离子依赖性的细胞死亡，是不同于细胞凋亡、细胞自噬的新型细胞死亡方式。脂肪酸代谢与细胞的铁死亡密切关联。脂肪酸代谢主要包括脂肪酸从头合成、脂肪酸氧化、脂肪酸的去饱和及加长而生成不同饱和程度和不同碳链长度的脂肪酸，其中，脂肪酸的去饱和酶主要包括：SCD1、FADS1、FADS2，而SCD1是其中的限速步骤酶。研究表明，脂肪酸代谢在癌症细胞中出现异常，很多癌症细胞有这几个脂肪酸去饱和酶的过表达。抑制SCD可以导致细胞质膜的脂类过氧化物生成，并进一步诱导细胞进入铁死亡。这一过程伴随铁离子的蓄积，是铁离子依赖的。
[0013]DHX33基因在NCBI上的参考序列编号为：NM_020162.4。
[0014]在第七方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂在治疗或者辅助治疗前列腺癌中的应用。
[0015]在第八方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗或者辅助治疗前列腺癌的药物或药物组合物中的应用。
[0016]在本专利技术的实施方案中，前列腺癌为DHX33蛋白表达阳性的。在本专利技术的实施方案中，前列腺癌可以含有以下基因的突变：雄激素受体(AR)基因、FOXA1基因、TP53、CDK12或
BRCA2。
[0017]在本专利技术的实施方案中，前列腺癌可以为前期化疗或者阿比特龙、恩杂鲁胺、阿帕他胺等激素作用干扰类药物耐药性并且呈DHX33蛋白表达阳性的肿瘤。
[0018]在第九方面，本专利技术提供了上述RNA解旋酶DHX33抑制剂作为前列腺癌治疗中的癌细胞铁死亡诱导剂的应用，其中，所述癌细胞是DHX33解旋酶依赖型。
[0019]在本专利技术的实施方案中，RNA解旋酶DHX33抑制剂的摄入频率或剂量可以由医师根据个体的身体状况、年龄、性别、体重等因素来确定。
[0020]在具体实施方案中，摄入频率范围可以是一天一次到三次。在本专利技术的实施方案中，RNA解旋酶DHX33抑制剂的摄入剂量需要保证药物的有效暴露量达到每天4000
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7500ng
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h/mL。在具体实施方案中，在小鼠中，口服剂量可以为25mg
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300mg/kg一次，静脉注射剂量可以为每次2.5mg
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25mg/kg。在具体实施方案中，在小鼠中，RNA解旋酶DHX33抑制剂的口服摄入剂量可以为每次例如35mg
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290mg/kg，45mg
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280mg/kg，55mg
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270mg/kg，65mg
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260mg/kg，75mg
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250mg/kg，85mg
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.RNA解旋酶DHX33作为新型前列腺癌治疗靶点的应用。2.RNA解旋酶DHX33作为一种新型的前列腺癌病理组织的诊断及检测标志物的应用。3.用于治疗或辅助治疗前列腺癌的DHX33抑制剂，其特征在于，所述抑制剂选自化合物A、B、C或其药学上可接受的盐或者前药中的至少一种，4.RNA解旋酶抑制剂在抑制前列腺癌细胞中脂肪酸代谢去饱和酶SCD1、FADS1、FADS2中的应用，其中，所述抑制剂如权利要求3所述。5.RNA解旋酶抑制剂作为诱导前列腺癌细胞铁死亡的诱导剂的应用，其中，所述抑制剂如权利要求3所述。6.RNA解旋酶DHX33抑制剂在制备用于治疗或者辅助前列腺癌的药物或者药物组合物中的应用，其中，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张严冬，邓园莲，代正兰，梁盈莹，廖德清，
申请(专利权)人：深圳开悦生命科技有限公司，
类型：发明
国别省市：