【技术实现步骤摘要】
本申请属于预防三阴性乳腺癌复发的药物领域，具体涉及zif-8@il-12作为制备治疗三阴性乳腺癌或预防其复发的药物上的应用。
技术介绍
1、三阴性乳腺癌(tnbc)是乳腺癌免疫组织化学检查结果为雌激素受体(er)、孕激素受体(pr)和人表皮生长因子受体-2(her-2)均为阴性的乳腺癌，占所有乳腺癌病理类型的10％-20.8％，是一种侵袭性乳腺癌亚型，疾病进展迅速，转移风险高，侵袭性高，易转移至内脏，而且易复发。乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放化疗、内分泌治疗和靶向治疗。由于tnbc缺少er、pr和her-2的表达，这意味着，针对tnbc的靶向药物很少，内分泌治疗和针对her-2的靶向治疗对tnbc是没有治疗作用的。对于tnbc的治疗，目前公认的首选治疗方式为化疗，主要包括辅助化疗和新辅助化疗。但通常只有约20％的患者有很好的化疗效果。此外还有手术、放疗等治疗方案。目前针对tnbc缺乏明确有效的治疗手段。tnbc的疾病进展迅速、高复发等特点，抑制原发病灶的生长和进展以及抑制和根除转移性生长是tnbc治疗的主要两种方式。
2、肿瘤微环境中抗肿瘤免疫细胞的抑制、免疫抑制细胞的激活和肿瘤血管生成促进了tnbc的生长和转移。基于细胞因子的免疫疗法目前正在被探索作为一种有前途的治疗方法来预防肿瘤微环境中肿瘤生长及转移相关因子的调控对tnbc进展及转移的抑制作用。白细胞介素-12(il-12)是一种多效性细胞因子，可直接作用于cd8+t细胞和自然杀伤细胞(nk)，促进其增殖和细胞毒性ifn-γ的生成，它通过细胞外基质重塑和下调内
3、近年来，抗肿瘤复发和转移的免疫治疗在tnbc的治疗中取得了很大进展。免疫原性死亡(icd)过程中，癌细胞释放多种损伤相关分子模式(damps)，包括钙网蛋白(crt)、高迁移率族蛋白b1(hmgb1)和三磷酸腺苷(atp)。然后这些damps作为天然佐剂触发免疫识别，进而启动适应性肿瘤免疫。作为肿瘤免疫治疗的关键步骤，由于低免疫原性冷肿瘤的存在，如何获得高效的icd是一大挑战。同时，凋亡或坏死是目前诱导icd的有效方法，对癌细胞具有耐药性。因此，迫切需要开发有效的icd诱导方法用于肿瘤免疫治疗。
4、细胞焦亡作为一种不同于凋亡和坏死的程序性细胞死亡方式，可通过释放细胞内促炎成分和肿瘤抗原有效增强抗肿瘤免疫。焦亡是一种高度炎症性的程序性细胞死亡(pcd)模式，可以激活体内免疫细胞，促进全身免疫反应，治疗休眠肿瘤，控制肿瘤复发。据报道，在经典的细胞焦亡途径中，核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(nlrp3)炎症小体激活半胱氨酸天冬酰胺酶1(caspase-1)切割gasdermin-d(gsdmd)蛋白，释放其n端结构域(n-gsdmd)。n-gsdmd反过来破坏细胞膜，导致细胞破裂，随后释放细胞内容物。细胞焦亡特征是孔隙形成，细胞肿胀伴大泡，damps和肿瘤特异性抗原快速释放，在体内已被证明具有高效的抗肿瘤免疫作用。
5、由有机配体及其配位金属离子/离子团簇组成的金属-有机骨架(mof)在生物医学中的应用已成为一个迅速兴起的研究热点。沸石咪唑酯骨架材料(zif-8)作为最常用的mof之一，由于其高孔隙率、孔径可调、易于制备、可高效封装/装载小分子到生物大分子的物质以及ph响应性的生物降解特性，在肿瘤治疗中作为药物载体尤其具有优势这些优点赋予了zif-8多样性。
技术实现思路
1、针对现阶段tnbc缺乏明确有效的治疗手段的问题，本专利技术涉及具有细胞焦亡的治疗功效并防止tnbc的复发，常温一锅法合成zif-8@il-12。zif-8生物矿化il-12，通过细胞焦亡及il-12细胞因子有效治疗tnbc，并预防tnbc的复发。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、一方面，zif-8@il-12作为制备治疗tnbc的药物上的应用。
4、另一方面，zif-8@il-12作为制备预防tnbc复发的药物上的应用。
5、优选地，所述的zif-8@il-12的制备方法，包括以下步骤：
6、(1)将2-mim溶于水中，然后加入il-12水溶液，搅拌，得到溶液1；
7、(2)然后将zn(no3)2·6h2o溶于水中，缓慢地滴入溶液1中，搅拌后离心，去上清，沉淀冷冻干燥，即得。
8、更进一步地，所述的2-mim、il-12、zn(no3)2·6h2o的加入量为：40-60mg、1.0μg、2-5mg；
9、和/或
10、所述的水为ddh2o。
11、根据本申请的一些具体实施例，所述的2-mim、il-12、zn(no3)2·6h2o的加入量为：40mg、1.0μg、5mg；所述的2-mim、il-12、zn(no3)2·6h2o的加入量为：60mg、1.0μg、2mg；所述的2-mim、il-12、zn(no3)2·6h2o的加入量为：60mg、1.0μg、5mg。
12、本申请的有益效果：
13、本专利技术设计了一种合成简单且多产的纳米药物zif-8@il-12，具有溶酶体逃逸功能，通过zif-8中的2-mim的质子海绵效应从溶酶体中逃逸，释放zn2+和il-12，zn2+的增加导致细胞内离子和渗透压的突然激增，从而激活caspase-1/gasdermin d(gsdmd)依赖的细胞焦亡途径，诱导高效的细胞焦亡。il-12的释放直接作用于cd8+t细胞和自然杀伤细胞(nk)，促进其增殖和细胞毒性ifn-γ的产生，还可以调节肿瘤m2巨噬细胞的极化，激活抗肿瘤m1巨噬细胞，增强抗肿瘤作用，形成记忆性免疫，有效的防止tnbc的复发。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.ZIF-8@IL-12作为制备治疗三阴性乳腺癌的药物上的应用。
2.ZIF-8@IL-12作为制备预防三阴性乳腺癌复发的药物上的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的ZIF-8@IL-12的制备方法，包括以下步骤：
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的2-MIM、IL-12、Zn(NO3)2·6H2O的加入量为：40-60mg、1.0μg、2-5mg；
【技术特征摘要】
1.zif-8@il-12作为制备治疗三阴性乳腺癌的药物上的应用。
2.zif-8@il-12作为制备预防三阴性乳腺癌复发的药物上的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：渠凤丽，郭江申，尹升艳，彭永武，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：
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