用羟基碳酸镧治疗高磷酸盐血症的方法技术

本公开涉及通过口服施用含有治疗有效量羟基碳酸镧的药物组合物对个体进行的治疗，所述个体处于患慢性肾病（ＣＫＤ）的危险中、患有第一至第五阶段ＣＫＤ、患有高磷酸盐血症、易感于或者患有与ＣＫＤ有关的软组织钙化或易感于或者患有甲状旁腺功能亢进。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及通过口服施用含有治疗有效量羟基碳酸镧(La(OH)CO3)的药物组合物对处于患慢性肾病(CKD)的危险中、患有第一至第五阶段CKD、患有高磷酸盐血症、易感于或者患有与CKD有关的软组织钙化或者易感于或者患有甲状旁腺功能亢进的个体的治疗。
技术介绍
慢性肾病(CKD)是遍及世界的公共健康问题。根据National Healthand Nutrition Examination Survey(NHANES)，在美国的CKD个体数目将从2004年的大约两千六百万增加至2020年的大约四千万。CKD的一种主要并发症是由于肾不能通过尿排泻从机体中除去磷酸盐而导致的血液磷酸盐水平升高。血液中磷酸盐水平过高使得CKD个体罹患高磷酸盐血症。在美国，具有高磷酸盐血症的CKD个体数目将从2005年的大约一百万增加至2020年的大约二百八十万。高磷酸盐血症是使用透析装置的慢性肾功能不全患者和约70％终末期肾疾病(ESRD)患者的一种特定问题。该病症可导致严重的骨骼问题和主要器官的转移性钙化，并且与显著的发病率和死亡率相关。常规透析不能降低血液中的磷酸盐水平，从而使得磷酸盐水平如期升高。用膳食限制和磷酸盐结合剂的联合治疗磷酸盐水平升高。目前，食品和药品管理局(FDA)已将使用磷酸盐结合剂的高磷酸盐血症的治疗局限于患有“终末期肾疾病”(ESRD)即第五阶段CKD的个体。这种CKD个体亚群仅代表总CKD个体群的1％。ESRD个体的高磷酸盐血症可以用基于钙的磷酸盐结合剂——司维拉姆(sevelamer，即可以以例如RenagelTablets(盐酸司维拉姆)得自Genzyme，Cambridge，MA的荷正电聚合物)和基于铝的结合剂来控制。如果不超越其所推荐的钙日摄取量，接受基于钙的结合剂的个体常常不能获得所需的磷酸盐水平，并且因必须服用的药物量而负重。此外，如下所述，基于钙的结合剂可能会造成高钙血症并加重异位钙化。由于这种药物的效力不足，所以按处方使用司维拉姆的个体还需要承受难以控制的大药丸负担。基于铝的结合剂虽然高效且有效，但当长期使用时，与中枢神经系统和骨毒性相关。慢性肾功能不全患者的另一个问题是继发性甲状旁腺功能亢进。避免并治疗继发性甲状旁腺功能亢进对于慢性肾功能不全患者也很重要。某些形式的碳酸镧已被用来治疗肾衰患者的高磷酸盐血症(参见例如JP 1876384)。Shire Pharmaceuticals的US专利5,968,976公开了一种用于治疗ESRD个体的高磷酸盐血症的药物组合物，其包含具有式La2(CO3)3·xH2O的碳酸镧水合物，其中x具有3至6的值。还描述了制备该组合物的方法和用这种组合物治疗ESRD个体的高磷酸盐血症的方法。咀嚼片形式的碳酸镧四水合物(可得自Shire Pharmaceuticals，Wayne，PA的Fosrenol)也已被FDA批准用于治疗ESRD个体的高磷酸盐血症。与其他有争议的磷酸盐结合剂不同，基于碳酸镧的结合剂是有效的，其具有可控的给药方案、不会造成高钙血症并且长期应用时无毒。专利申请WO 02/085348和US 2002/155168(稀土化合物用于预防肾结石疾病的应用，Abrams等人)涉及一种通过施用稀土金属盐如镧盐以结合膳食草酸盐并防止其被吸收到胃肠道中来预防或治疗尿石病(肾结石病)的方法。专利申请US2002/0051822涉及施用镧化合物来增强骨形成、抑制破骨细胞分化和/或激活破骨细胞分化从而控制、治疗或获得骨疾病的预防。专利技术概述需要一种活性剂，其可用于治疗患有许多临床病症的患者如肾衰患者或骨病症患者的上述病症，其中，例如患者血清中磷酸盐的水平可以被维持在体内稳态水平，同时预防、降低或消除高磷酸盐血症的发生率。本专利技术涉及治疗(1)处于患CKD危险中、(2)具有第一阶段至第五阶段CKD或(3)易感于或患有与CKD有关的软组织钙化的个体的方法，其包括口服施用含有治疗有效量羟基碳酸镧(La(OH)CO3)作为活性成分的药物组合物。本专利技术还涉及控制或治疗患者的高磷酸盐血症的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧。本专利技术还提供用于施用于胃肠道以治疗高磷酸盐血症形式的包含所述羟基碳酸镧并混有或联合有可药用稀释剂或载体的药物组合物。本专利技术还可表述为治疗肾衰患者的高磷酸盐血症的方法，其包括将有效剂量的所述羟基碳酸镧施用于胃肠道中。本专利技术涉及控制或治疗患者的高磷酸盐血症的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧制剂，所述制剂可获得所需低镧血浆水平。本专利技术还可表述为治疗慢性肾功能不全患者的甲状旁腺功能亢进的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧。附图简要说明附图说明图1比较了羟基碳酸镧四水合物和碳酸镧的体外磷结合能力。本专利技术的详细描述根据本专利技术，提供了治疗(1)处于CKD危险中、(2)患有第一阶段至第五阶段CKD、(3)易感于或者患有与CKD有关的软组织钙化或者(4)易感于或者患有甲状旁腺功能亢进的个体的方法，其包括口服施用含有治疗有效量的羟基碳酸镧(La(OH)CO3)作为活性成分的药物组合物。如下文所示，本专利技术可用于治疗表现出一种或多种功能性或结构性异常的个体，所述异常指示任意第一阶段至第五阶段CKD、与该类CKD有关的软组织钙化或甲状旁腺功能亢进的风险或者对所述疾病的易感性或提供所述疾病的诊断信息。当将羟基碳酸镧施用于该类个体时，如果没有阻止CKD、与CKD有关的软组织钙化和/或甲状旁腺功能亢进的进程，其也可以降低这些情况的进程。在一个实施方案中，本专利技术涉及用于治疗肾衰患者、包括但不限于接受透析的患者和/或终末期肾疾病(ESRD)患者的高磷酸盐血症的方法，其包括施用治疗有效量的羟基碳酸镧。在另一个实施方案中，镧化合物的制剂包含羟基碳酸镧、稀释剂、掺合剂/流动剂和润滑剂。在另一个实施方案中，镧化合物的制剂包含如下表所示的各种片剂剂量 在另一个实施方案中，本专利技术涉及通过施用羟基碳酸镧治疗甲状旁腺功能亢进或高钙血症患者(例如潜在的基于钙的高磷酸盐血症治疗，同上)。在另一个实施方案中，施用羟基碳酸镧导致低的镧血浆水平，至少与施用碳酸镧四水合物所得水平一样低。镧需要在胃肠道中局部利用，在那里其可以有效结合磷酸盐，例如，血浆水平至少与如下浓度曲线所提供血浆水平一样低，在所述浓度曲线中，对于3g/天(例如一天三次，一次1g)的剂量，Cmax、Tmax和AUC分别优选低于1.5ng/ml、约12小时和低于50ng·hr/ml，如现有技术中碳酸镧四水合物所获得的水平。在一个更优选的实施方案中，在该剂量下，Cmax和AUC为低于1.1ng/ml和低于32ng·hr/ml，在一个最优选的实施方案中，在该剂量下，Cmax和AUC为低于0.5ng/ml和低于20ng·hr/ml。Tmax值基本不受剂量的影响并且Cmax和AUC值随着剂量而发生线性变化。这里所用的术语“AUC”指的是用梯形法则计算的整个给药间隔、例如24-小时间隔内的血浆浓度-时间曲线下面积。这里所用的术语“Cmax”是在给药间隔内达得的药物的最高血浆浓度。这里所用的术语“Tmax”是在施用剂型后药物的血浆浓度达到给药间隔内的Cmax所消耗的时间。“可药用的”，如在“可药用的载体”中的“可药用的”在这里指的是本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗（１）处于患慢性肾病（ＣＫＤ）的危险中、（２）患有第一阶段至第五阶段ＣＫＤ或（３）易感于或者患有与ＣＫＤ有关的软组织钙化的个体的方法，其包括向所述个体口服施用包含治疗有效量羟基碳酸镧作为活性成分的药物组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：JC费迪南多，D吉尔摩，
申请(专利权)人：夏尔制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]