【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及重组肉毒毒素，更详细地，涉及一种重组a型肉毒毒素轻链、重组肉毒毒素，以及其相关组合物、用去和方法。
技术介绍
1、肉毒毒素(botulinum toxin,bont)为由肉毒梭菌(clostridium botulinum)菌和其相关种生成的神经毒性蛋白。肉毒毒素防止乙酰胆碱的释放，其为从神经肌肉接头轴突末端分泌的神经递质。
2、肉毒毒素合合成为双链蛋白，其由通过二硫键(disulfide bond)连接的100kda重链(heavy chain)和50kda轻链(light chain)组成。重链进一步分成n-末端结构域hn和c-末端结构域hc，其中，n-末端结构域hn帮助将轻链转移(translocation)至细胞的胞液，n-末端结构域hc认知心境细胞上的细胞表面受体并结合至所述细胞表面受体。一旦进入细胞内，轻链通过特异性水解(proteolytic cleavage)可溶性nsf附着蛋白受体(soluble nsf-attachment protein receptor，snare)的一部分来钝化神经递质释放。
3、肉毒毒素分为7个血清型(a型肉毒毒素、b型肉毒毒素、c型肉毒毒素、d型肉毒毒素、e型肉毒毒素、f型肉毒毒素以及g型肉毒毒素)，其基于氨基酸序列的变异进一步细分为亚型(subtype)。其中，对a1型肉毒毒素已广泛进行了分子水平的研究、前临床、临床步骤研究，且目前在制药工业中广泛使用。相反，其他a亚型肉毒毒素难以分离经纯化的毒素，因此对其药学上特征的研究或报告较少。目前，仅对a
4、国际公开wo2018/132423公开一种包括a1型肉毒神经毒素的第一亚型的轻链肽和第二亚型的重链肽的肉毒神经毒素混合物以及包括其的药物组合物，其用于具有改善的滴度、细胞进入动力学，以及作用持续期间。另外，国际公开wo2017/214447公开一种为了以更少容量维持相同水平的毒素活性而对重链序列进行重组的肉毒毒素b1。
5、然而，到现在没有用于提高重组a亚型肉毒神经毒素轻链的下位结构域而得的、包括重组a型肉毒毒素轻链和包括其的重组肉毒毒素的效力的试图。
技术实现思路
1、技术问题
2、本公开的目的在于提供重组a型肉毒毒素轻链，以及包括其的重组肉毒毒素。
3、本公开的另一目的在于提供与所述重组肉毒毒素相关的组合物。
4、本公开的另一目的在于提供与所述重组肉毒毒素相关的组合物的用途。
5、本公开的另一目的在于提供一种改善或治疗疾病的方法，其包括将与所述重组肉毒毒素相关的组合物施用于个体。
6、本公开的零一目的在于提供一种制备相对于野生型a型肉毒毒素轻链以及包括其的野生型肉毒毒素具有增加的效力或半衰期的重组a型肉毒毒素轻链以及包括其的重组肉毒毒素的方法。
7、技术方案
8、本公开的一方面提供一种重组a型肉毒毒素轻链，其中，不是a1型肉毒毒素的a型肉毒毒素轻链的第一、第二、第三以及第四结构域中第二结构域的序列被a1型肉毒毒素的第二结构域或其变体的序列取代。
9、本公开的另一方面提供一种重组a型肉毒毒素轻链，其中，所述重组a型肉毒毒素轻链的第一、第二、第三以及第四结构域中第四结构的序列被a1型肉毒毒素的第四结构域或其变体的序列进一步取代。
10、本公开的另一方面提供一种重组肉毒毒素，其包括所述重组a型肉毒毒素轻链和肉毒毒素重链。
11、本公开的另一方面提供一种组合物，其包括所述重组肉毒毒素以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
12、本公开的另一方面提供一种用途，其用于将包括所述重组肉毒毒素和药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物施用于个体来改善或治疗疾病。
13、本公开的另一方面提供一种制备相对于野生型a型肉毒毒素轻链具有增加的效果或半衰期的重组a型肉毒毒素轻链的方法，其包括不是a1型肉毒毒素的a型肉毒毒素的第一、第二、第三以及第四结构域中第二结构域的序列被a1型肉毒毒素的第二结构域或其变体的序列取代。
14、本公开的另一方面提供一种制备相对于野生型a型肉毒毒素轻链具有增加的效果或半衰期的重组a型肉毒毒素轻链的方法，其包括所述重组a型肉毒毒素轻链的第一、第二、第三、以及第四结构域中第四结构域的序列被a1型肉毒毒素的第四结构域或其变体的序列进一步取代。
15、本公开的另一方面提供一种制备相对于野生型肉毒毒素具有增加的效力和半衰期的重组肉毒毒素的制备方法，其中，所述重组肉毒毒素包括所述重组a型肉毒轻链和肉毒毒素重链。
16、有益效果
17、根据本公开，提供一种通过通过效力和半衰期提高患者的便利性且可以实现对适应症的针对性治疗的重组a型肉毒毒素轻链、重组肉毒毒素，以及其相关组合物、用途，以及方法。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种重组A型肉毒毒素轻链，其中，不是A1型肉毒毒素的A型肉毒轻链的第一、第二、第三、以及第四结构域中第二结构域的序列被A1型肉毒毒素的第二结构域或其变体的序列取代。
2.根据权利要求1所述的重组A型肉毒毒素轻链，其中，重组A型肉毒毒素轻链的第一结构域、第二结构域、第三结构域以及第四结构域中第四结构域的序列被A1型肉毒毒素的第四结构域或其变体的序列进一步取代。
3.根据权利要求1或2所述的重组A型肉毒毒素轻链，其中，A型肉毒毒素轻链为A2、A3、A4、A5、A6、A7或A8型肉毒毒素。
4.根据权利要求3所述的重组A型肉毒毒素轻链，其中，A型肉毒毒素轻链为A4型肉毒毒素。
5.一种重组肉毒毒素，其包括根据权利要求1至4中任一项的重组A型肉毒毒素轻链和肉毒重链。
6.根据权利要求5所述的重组肉毒毒素，其中，A型肉毒毒素重链为A、B、C、D、E、F、F，或G型肉毒毒素。
7.根据权利要求6所述的重组肉毒毒素，其中，A型肉毒毒素重链为A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7，或A8型肉毒毒素。
8.根
9.一种组合物，其包括根据权利要求5至8中的任一项的重组A型肉毒毒素，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，药学上可接受的赋形剂或添加剂为稳定剂、离子化合物、表面活性剂、缓冲剂、冻干保护剂，或其组合。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，药学上可接受的赋形剂或添加剂为氨基酸、盐、缓冲液、非离子型表面活性剂、糖、糖醇，或其组合。
12.根据权利要求9至11中的任一项所述的组合物，其不包括白蛋白或动物源性组分。
13.根据权利要求9至12中的任一项所述的组合物，其具有动冻干粉、液相，或预充式注射器用制剂形式。
14.根据权利要求9至13中的任一项所述的组合物，其用于改善皱纹、方颌、尖下巴、伤口、皮肤软化、伤痕、粉刺、毛孔、弹力，或瘢痕疙瘩症状。
15.根据权利要求9至13中的任一项所述的组合物，其用于治疗面部抽筋、眼皮抽筋、斜劲、眼睑痉挛、颈部肌张力障碍、咽头中央部肌张力障碍、抽筋性发声障碍、偏头痛、肛门瘙痒症或多汗症。
16.根据权利要求9至15中的任一项所述的组合物，其用于经皮施用、皮下施用，或肌内施用。
17.一种根据权利要求10至14中任一项所述的组合物的用途，其用于改善皱纹、方颌、尖下巴、伤口、皮肤软化、伤痕、粉刺、毛孔、弹力，或瘢痕疙瘩症状。
18.一种根据权利要求10至14中任一项所述的组合物的用途，其用于治疗面部痉挛、眼皮痉挛、斜颈、眼睑痉挛、颈部肌张力障碍、咽头中央部肌张力障碍、痉挛性发声障碍、偏头痛、肛门瘙痒症或多汗症。
19.一种改善皱纹、方颌、尖下巴、伤口、皮肤软化、伤痕、粉刺、毛孔、弹力或瘢痕疙瘩的方法，其包括将根据权利要求9至13中任一项所述的组合施用于个体。
20.一种治疗面部痉挛、眼皮痉挛、斜颈、眼睑痉挛、颈部肌张力障碍、咽头中央部肌张力障碍、痉挛性发声障碍、偏头痛、刚满瘙痒症或多汗症的方法，其包括将权利要求9至13中任一项的组合物施用于个体。
21.一种制备相对于野生型A型肉毒毒素轻链具有增加的效力或半衰期的重组A型肉毒毒素轻链的方法，其包括不是A1型肉毒毒素的A型肉毒毒素轻链的第一、第二、第三以及第四结构域中第二结构域的序列被A1型肉毒毒素的第二结构域或其变体的序列取代的步骤。
22.根据权利要求21所述的制备相对于野生型A型肉毒毒素具有增加的效力或半衰期的重组A型肉毒毒素轻链的方法，其包括重组A型肉毒毒素轻链的第一、第二、第三以及第四结构域中第四结构域的序列被A1型肉毒毒素的第四结构域或其变体的序列进一步取代。
23.根据权利要求21或22所述的制备相对于野生型A型肉毒毒素轻链具有增加的效力或半衰期的重组A型肉毒轻链的方法，其中，A型肉毒毒素轻链为A1、A2、A3、A5、A6、A7或A8型肉毒毒素。
24.根据权利要求23所述的制备相对于野生型A型肉毒毒素轻链具有增加的效力或半衰期的重组A型肉毒毒素轻链的方法，其中，A型肉毒毒素轻链为A4型肉毒毒素。
25.一种制备相对于野生型肉毒毒素具有增加的效力或半衰期的重组肉毒毒素的方法，其包括对细胞进行培养，其中，所述细胞包括：核酸分子，其包括编码根据权利要求1至4中任一项的重组A型肉毒毒素轻链的聚核苷酸、以及编码肉毒毒素重链的聚核苷酸；或者包括所述核酸分...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种重组a型肉毒毒素轻链，其中，不是a1型肉毒毒素的a型肉毒轻链的第一、第二、第三、以及第四结构域中第二结构域的序列被a1型肉毒毒素的第二结构域或其变体的序列取代。
2.根据权利要求1所述的重组a型肉毒毒素轻链，其中，重组a型肉毒毒素轻链的第一结构域、第二结构域、第三结构域以及第四结构域中第四结构域的序列被a1型肉毒毒素的第四结构域或其变体的序列进一步取代。
3.根据权利要求1或2所述的重组a型肉毒毒素轻链，其中，a型肉毒毒素轻链为a2、a3、a4、a5、a6、a7或a8型肉毒毒素。
4.根据权利要求3所述的重组a型肉毒毒素轻链，其中，a型肉毒毒素轻链为a4型肉毒毒素。
5.一种重组肉毒毒素，其包括根据权利要求1至4中任一项的重组a型肉毒毒素轻链和肉毒重链。
6.根据权利要求5所述的重组肉毒毒素，其中，a型肉毒毒素重链为a、b、c、d、e、f、f，或g型肉毒毒素。
7.根据权利要求6所述的重组肉毒毒素，其中，a型肉毒毒素重链为a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7，或a8型肉毒毒素。
8.根据权利要求7所述的重组肉毒毒素，其中，a型肉毒毒素重链为a1型肉毒毒素。
9.一种组合物，其包括根据权利要求5至8中的任一项的重组a型肉毒毒素，以及药学上可接受的赋形剂或添加剂。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，药学上可接受的赋形剂或添加剂为稳定剂、离子化合物、表面活性剂、缓冲剂、冻干保护剂，或其组合。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，药学上可接受的赋形剂或添加剂为氨基酸、盐、缓冲液、非离子型表面活性剂、糖、糖醇，或其组合。
12.根据权利要求9至11中的任一项所述的组合物，其不包括白蛋白或动物源性组分。
13.根据权利要求9至12中的任一项所述的组合物，其具有动冻干粉、液相，或预充式注射器用制剂形式。
14.根据权利要求9至13中的任一项所述的组合物，其用于改善皱纹、方颌、尖下巴、伤口、皮肤软化、伤痕、粉刺、毛孔、弹力，或瘢痕疙瘩症状。
15.根据权利要求9至13中的任一项所述的组合物，其用于治疗面部抽筋、眼皮抽筋、斜劲、眼睑痉挛、颈部肌张力障碍、咽头中央部肌张力障碍、抽筋性发声障碍、偏头痛、肛门瘙痒症或多汗症。
16.根据权利要求9至15中的任一项所述的组合物，其用于经皮施用、皮下施用，或肌内施用。
17.一种根据权利要求10至14中任一项所述的组合物的用途，其用于改善皱纹、方颌、尖下巴、伤口、皮肤软化、伤痕、...
【专利技术属性】
技术研发人员：李彰训，金国汉，李仁泰，郭星成，安东铉，李映来，崔和贞，
申请(专利权)人：玫帝托克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。