交联透明质酸，以及其用途制造技术

提供交联透明质酸，以及其用途。以及其用途。以及其用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交联透明质酸，以及其用途


[0001]涉及一种交联透明质酸，以及其用途。

技术介绍

[0002]透明质酸(HA)为通常具有高平均分子量的线性多糖类。作为D
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葡萄糖醛酸和N
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乙酰
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D
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氨基葡萄糖的聚合物，透明质酸具有负电荷。透明质酸通常在细胞外基质和细胞间基质发现，但是也存在细胞内。如上所述，透明质酸因已存在于体内而具有生物相容性，并且，还可以容易通过使用交联剂等制备交联透明质酸凝胶。因此，自从由Galderma在1990年代最初上市Restylane产品后，在全世界上广泛使用利用交联透明质酸的填充物产品。
[0003]已知，利用交联透明质酸的填充物产品可以区分为包括单相(monophasic)的交联透明质酸或包括二相(biphasic)的交联透明质酸。单相的交联透明质酸具有高粘性模量(Viscous modulus)和低弹性模量(Elastic modulus)。二相的交联透明质酸具有低粘性模量和高弹性模量。单相和二相的交联透明质酸如上所述显示不同特征是因为填充物中含有的交联透明质酸是否处在可以额外承载水的状态根据相的种类不同。对于单相交联透明质酸凝胶而言，处于能够额外承载水的状态，形成为粘性和凝聚力特性高的均质的凝胶；相反，二相交联透明质酸处于无法额外承载水的状态，因此形成为水凝胶粒子形式和未被交联凝胶吸收的溶液，而不是一个均质的凝胶，因此，相比于单相交联透明质酸凝胶较低的粘性和凝聚性(cohesiveness)特性。已知，二相交联透明质酸凝胶如此制成粒子形式，因此通过注射针注入时的注入力较高，为了回复到较低的注入力，添加非交联透明质酸作为润滑剂。
[0004]由于单相交联透明质酸凝胶和二相交联透明质酸凝胶的不同特性，现有的交联透明质酸凝胶在体内也可以具有不同特性。例如，具有低弹性模量和高粘性模量的单相交联透明质酸凝胶具有优异的凝聚力，因此脱离注入的部位的可能性较低，但是，由于具有能够额外承载水的特性，在体内也具有要继续吸收周围水分的性质。因此，单相交联透明质酸凝胶通常注入体内时无法维持在注入初期阶段注入的原形，而其体积相比于最初注入的体积增加。相反，二相交联透明质酸具有高弹性模量和低粘性模量，因此可以以小的体积变化长期间维持注入的形态，但是，具有容易脱离注入部位或无法均匀分布在注入部位的特性。
[0005]WO2017
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213404A1已提供同时具有单相和二相的特性的交联透明质酸，并公开经粒化的单相交联透明质酸的制备方法作为制备所述交联透明质酸的方法。根据现有技术，仍然存在对交联透明质酸，其具有类似于单相交联透明质酸凝胶的高凝聚力特性的同时类似于二相交联透明质酸无法承载水的特性；以及其用途的需要。

技术实现思路

[0006]技术问题
[0007]一方面提供一种交联透明质酸，其具有0.1％至8％的临界应变和3N至15N的粘着力。
Journal.19.375
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398)。这种现象是可以从通过使用对具有相应特性的透明质酸进行交联而得的水凝胶制备的填充物中确认的。通常，目前市售的填充物为在交联后稀释为具有20mg/mL左右的浓度的交联透明质酸凝胶。假如，将具有不同致密度的交联透明质酸水凝胶稀释为具有相同浓度，各水凝胶能够承载的水分量不同，因此可以推测稀释后的形状会不同，并且，也可以推测现有已知的相(phase)的概念也起源于如上所述的水凝胶的特性。例如将交联透明质酸凝胶稀释为具有20mg/ml的浓度，若存在该的水凝胶能够额外承载的水分量(swelling capacity)，由于所有溶液吸收于透明质酸交联凝胶中，因此具有无法看见除了交联凝胶之外的水分的性状(Monophasic)，在交联透明质酸凝胶已超过能够承载的水分量的情况下，形成为除了交联凝胶之外还存在溶液的形式，因此具有如二相的性状。那么，可以认为其中仅存在交联凝胶的性状即单相和交联凝胶和溶液同时存在的性状即二相具有不同的物质结构，且在物质结构内部作用的力也可以不同。可以认为，起因于物质内部结构的力是形成内部结构的相互作用(interaction)的总和。所述内部结构由交联透明质酸交联，或交联透明质酸凝胶和溶液组成，并且，可以从此确认的相互作用可以为分为凝胶
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凝胶相互作用、凝胶
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溶液相互作用、溶液
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溶液相互作用。对于溶液而言，其分子流动性高于凝胶的分子流动性，且接触面积小于凝胶的接触面积，因此，可以认为相互作用的强度是凝胶
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凝胶＞凝胶
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溶液＞溶液
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溶液。因此可以预测，单相性状，即其中仅存在交联凝胶的性状，可能比二相性状，即其中交联凝胶和溶液同时存在的性状，具有更大的内部相互作用力。
[0020]临界应变是一种测量指标，其用于在将剪切应变施加到物质时为引起包括线性粘弹性(Linear viscoelastic)性质的物质内部结构的破坏所需的应变值。对于不存在多余的溶剂且仅存在透明质酸交联凝胶的单相而言，存在于物质内部的相互作用中，可以认为凝胶
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凝胶相互作用是形成物质内部力的最大的力且凝胶
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溶液相互作用和溶液
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溶液相互作用的力会很小，可以预测，由于具有更大的相互作用，可能在更高的应变处破坏内部结构。相反，对二相交联凝胶而言，相比于透明质酸交联凝胶，溶液存在于物质外部，因此凝胶
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凝胶相互作用减少，然而凝胶
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溶液相互作用和溶液
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溶液相互作用更多，预测内部结构的相互作用总和可能少于单相，因此可以预测在更低的应变发生内部结构的破坏。因此，相对于无法额外承载附加的水的二相交联凝胶，能够额外承载附加的水的单相交联凝胶会具有更高的临界应变值。
[0021]并且，作为类似现象的结果，常规的单相填充物产品具有凝聚力强的特性，对于二相填充物产品而言，可以预测其凝聚力可能相比于单相填充物的凝聚力相对弱一些。凝聚力特性是一种可以用作对生物体内注入物质凝聚的程度的预测指标的特性。为了检证凝聚力特性，基于测量二相填充物产品和单相填充物产品的凝聚力程度的指标即粘着力数值进行比较的结果，确认单相产品比二相产品显示更高的粘着力数值。
[0022]通过上述的事项预测生物体内的举动，对于单相产品而言，虽然相比于二相产品具有更强的凝聚力特性但能够额外地承载附加的水，以后进行生物体内注入时，体积可能更大于所注入的体积，因此难以调节体积。二相产品的优点在于因无法额外地承载附加的水而能够持续保持注入生物体内的体积，然而，由于二相产品的凝聚力低于单相产品的凝聚力，因此可以预期，二相产品的缺点可能在于不均匀地分布在注入部位且皮肤表面可能显示不自然的性状，如肿块或注入部位的凹陷。
[0023]已确认，根据本专利技术一方面的中间相的特性是均包括现有的二相和单相的所有特征。通过生物体内注入测试和较低的临界应变确认，中间本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种交联透明质酸，其具有0.1％至8％的临界应变和3N至15N的粘着力。2.根据权利要求1所述的交联透明质酸，其具有400Pa至2000Pa的弹性模量。3.根据权利要求1或2所述的交联透明质酸，其具有100Pa至600Pa的粘性模量。4.根据权利要求1至3中任一项所述的交联透明质酸，其具有15N
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s至100N
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s的压缩力。5.根据权利要求1至4中任一项所述的交联透明质酸，其具有1N至50N的注入力。6.根据权利要求1至5中任一项所述的交联透明质酸，其由具有双官能环氧基团的交联剂交联。7.根据权利要求6所述的交联透明质酸，其中所述具有双官能环氧基团的交联剂包括选自由1,4
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丁二醇缩水甘油醚、聚(乙二醇)二缩水甘油醚、聚(丙二醇)二缩水甘油醚、聚(丁二醇)二缩水甘油醚、聚甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：林千洙，赵廷镐，梁钟铁，李彰训，
申请(专利权)人：玫帝托克斯股份有限公司，
类型：发明
国别省市：