【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、在后生动物中，多种多样的应激信号集中在共同效应子即翻译起始因子eif2α的丝氨酸51处的单一磷酸化事件。这个步骤由哺乳动物细胞中的四种eif2α激酶执行：对内质网(er)中未折叠蛋白质的累积有反应的perk、对氨基酸饥饿和uv光有反应的gcn2、对病毒感染和代谢应激有反应的pkr和对血红素缺乏有反应的hri。这种信号通路集合称为“整合应激反应”(isr)，因为所述通路会聚在同一分子事件上。eif2α磷酸化使得翻译减弱，结果是容许细胞应对各种应激(wek,r.c.等人,biochem soc trans(2006)34(pt 1):7-11)。
2、eif2(其包含三个亚基，即α、β和γ)结合gtp和起始子met-trna以形成三元复合物(eif2-gtp-met-trnai)，所述三元复合物进而与扫描mrna的5'utr的40s核糖体亚基缔合以选择起始aug密码子。eif2在其α-亚基磷酸化后成为其gtp交换因子(gef)eif2b的竞争性抑制剂(hinnebusch,a.g.和lorsch,j.r.cold spring harbor perspect biol(2012)4(10))。磷酸化eif2与eif2b的紧密和非生产性结合阻止eif2复合物装载gtp，由此阻断三元复合物形成并减少翻译起始(krishnamoorthy,t.等人,mol cell biol(2001)21(15):5018-5030)。由于eif2b的丰度不及eif2，因此总eif2中仅一小部分的磷酸化就对细胞中的eif2b
3、eif2b是一种复杂的分子机构，其由五个不同亚基eif2b1至eif2b5构成。eif2b5催化gdp/gtp交换反应，并与部分同源的亚基eif2b3一起构成“催化核心”(williams,d.d.等人,j biol chem(2001)276:24697-24703)。其余三个亚基(eif2b1、eif2b2和eif2b4)也彼此高度同源并形成“调控性亚复合物”，所述亚复合物为eif2b的底物eif2提供结合位点(dev,k.等人,mol cell biol(2010)30:5218-5233)。eif2中gdp与gtp的交换由其专用鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)eif2b催化。eif2b在细胞中以十聚体(b12 b22 b32 b42 b52)或两个五聚体的二聚体形式存在(gordiyenko,y.等人,nat commun(2014)5:3902；wortham,n.c.等人,faseb j(2014)28:2225-2237)。例如isrib的分子与eif2b二聚体构象相互作用并使其稳定，从而增强固有gef活性并使细胞对eif2α磷酸化的细胞效应较不敏感(sidrauski,c.等人,elife(2015)e07314；sekine,y.等人,science(2015)348:1027-1030)。因此，可调节eif2b活性的小分子治疗剂可能具有减弱upr的perk分支和总体isr的潜力，并因此可用于预防和/或治疗各种疾病，例如神经退行性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代谢性疾病。
技术实现思路
1、本公开至少部分地关于用于调节eif2b(例如使eif2b活化)并减弱isr信号通路的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，本文公开了一种eif2b调节剂(例如eif2b活化剂)，其包含式(i)、式(ii)、式(iii-a)或式(iii-b)的化合物或其药学上可接受的盐。在其他实施方案中，本文公开了使用式(i)、式(ii)、式(iii-a)或式(iii-b)的化合物或其药学上可接受的盐来治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症是例如神经退行性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代谢性疾病或与eif2b或isr通路(例如eif2通路)中的组分的功能受损相关的疾病或病症。
2、例如，本文公开了一种式(i)化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：
5、d是桥接二环环烷基、桥接二环杂环基、4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环基或立方烷基，其中每个桥接二环环烷基、桥接二环杂环基、4-6元单环环烷基、4-6元单环杂环基或立方烷基任选地在一个或多个可用碳上被1-4个rx取代；并且其中如果所述4-6元单环杂环基或所述桥接二环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被rn1取代；
6、u是-nr1c(o)-、-c(o)nr1-或5-6元杂芳基；
7、e不存在或者是键、-nr2c(o)-、-c(o)nr2-、5-6元杂芳基或5-6元杂环基；其中5-6元杂芳基或5-6元杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1-5个rg取代；并且其中如果所述5-6元杂芳基或所述5-6元杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被rn2取代；或
8、e是y是4-9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基，其中所述4-9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基任选地在一个或多个可用碳上被1-5个rg取代；并且其中如果所述4-9元含氮单环、桥接二环、稠合二环或螺环杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被rn2取代；
9、l1是键、c1-c6亚烷基、2-7元亚杂烷基、-nrn3-或-o-，其中c1-c6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地被1-5个rl1取代；
10、l2不存在或者是键、c1-c6亚烷基、2-7元亚杂烷基或-o-，其中c1-c6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地被1-5个rl2取代；其中e和l2两者不能同时是键或不存在；
11、r1是氢或c1-c6烷基；
12、r2是氢或c1-c6烷基；
13、w是部分不饱和的8-10元稠合二环部分，其包含稠合至苯基或5-6元杂芳基的5-6元杂环基；其中所述杂环基可任选地在一个或多个可用碳上被1-4个rw1取代；其中所述苯基或所述杂芳基可任选地在一个或多个可用不饱和碳上被1-4个rw2取代；其中如果所述杂环基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被rn4取代；并且其中w经由所述杂环基内的可用饱和碳或氮原子连接至l2；
14、a是c3-c6环烷基、苯基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或8-10元二环杂芳基，其中c3-c6环烷基、苯基、4-6元杂环基、5-6元杂芳基或8-10元二环杂芳基任选地在一个或多个可用碳或硅上被1-5个ry取代；并且其中如果所述5-6元杂芳基或所述8-10元二环杂芳基含有可取代的氮部分，则所述可取代的氮可任选地被rn5取代；
15、每个rl1独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、羟基-c1-c6烷基、卤基-c1-c6烷基、氨基-c1-c6烷基、氰基-c1-c6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ora、-nrbrc、-nrbc(o)rd、-c(o)nrbrc、-c(o)rd、-c(o)oh、-c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中D是二环[1.1.1]戊烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、环己基或四氢-2H-吡喃基，所述基团各自任选地被1-4个RX基团取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中D被0个RX取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D是
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D是
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D是
11.如权利要求1-4中任
12.如权利要求1-4和11中任一项所述的化合物，其中D是
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中U选自由以下组成的组：*-NHC(O)-、*-C(O)NH-和其中“*”指示与D的连接点。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中U是*-NHC(O)-，其中“*”指示与D的连接点。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L1是键或C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基任选地被1-5个RL1取代。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L1是键或C1-C6亚烷基，其中C1-C6亚烷基被0个RL1取代。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中L1是键。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中W由式(W-a)表示：
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中W是
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中W是
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中W被0个RW2取代。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中W被1个RW2取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中RW2是氯或-CF3。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中W被2个RW2取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中每个RW2独立地是溴、氯、氟或-CF3。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：键、*-NR2C(O)-、*-C(O)NR2-和其中“*”指示与D的连接点。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中E是*-NHC(O)-，其中“*”指示与D的连接点。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中E不存在。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：
32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：键、-NR2C(O)-、
33.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中E选自由以下组成的组：
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中L2是键、-O-、C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基，其中C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地被1-5个RL2取代，其中每个RL2独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氧代基、硫代基、卤基、-ORA。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中L2是键、-CH2-、-CH2O-*、-C(O)-、-C(S)-、-OCH2C(O)-*、-C(O)NH-*、-OCH2-*、-OCH2C(O)NH-*或-O-，其中“*”指示与A的连接点。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中L2是键、-CH2-、-CH2O-*、-C(O)-、-OCH2-*或-O-，其中“*”指示与A的连接点。
38.如权利要求1-...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中d是二环[1.1.1]戊烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.1.1]己烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷、2-氧杂二环[2.2.2]辛烷、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、环己基或四氢-2h-吡喃基，所述基团各自任选地被1-4个rx基团取代。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中d选自由以下组成的组：
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中d选自由以下组成的组：
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中d被0个rx取代。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中d选自由以下组成的组：
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中d选自由以下组成的组：
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中d是
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中d是
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中d是
11.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中d被1个rx取代。
12.如权利要求1-4和11中任一项所述的化合物，其中d是
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中u选自由以下组成的组：*-nhc(o)-、*-c(o)nh-和其中“*”指示与d的连接点。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中u是*-nhc(o)-，其中“*”指示与d的连接点。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中l1是键或c1-c6亚烷基，其中c1-c6亚烷基任选地被1-5个rl1取代。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中l1是键或c1-c6亚烷基，其中c1-c6亚烷基被0个rl1取代。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中l1是键。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中w由式(w-a)表示：
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中w选自由以下组成的组：
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中w是
21.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中w是
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中w被0个rw2取代。
23.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中w被1个rw2取代。
24.如权利要求23所述的化合物，其中rw2是氯或-cf3。
25.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中w被2个rw2取代。
26.如权利要求25所述的化合物，其中每个rw2独立地是溴、氯、氟或-cf3。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：键、*-nr2c(o)-、*-c(o)nr2-和其中“*”指示与d的连接点。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中e是*-nhc(o)-，其中“*”指示与d的连接点。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中e不存在。
30.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：
31.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：
32.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：键、-nr2c(o)-、
33.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中e选自由以下组成的组：
34.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中r2是氢。
35.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中l2是键、-o-、c1-c6亚烷基或2-7元亚杂烷基，其中c1-c6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地被1-5个rl2取代，其中每个rl2独立地选自由以下组成的组：氢、c1-c6烷基、卤基-c1-c6烷基、氧代基、硫代基、卤基、-ora。
36.如权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中l2是键、-ch2-、-ch2o-*、-c(o)-、-c(s)-、-och2c(o)-*、-c(o)nh-*、-och2-*、-och2c(o)nh-*或-o-，其中“*”指示与a的连接点。
37.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中l2是键、-ch2-、-ch2o-*、-c(o)-、-och2-*或-o-，其中“*”指示与a的连接点。
38.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中l2不存在。
39.如权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
40.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
41.如权利要求37或38所述的化合物，其中rx是-ch2ch2ocf3。
42.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
43.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中a选自由以下组成的组：
44.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中a是
45.如权利要求1-42中任一项所述的化合物，其中每个ry独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟、羟基、苯基、氧代基、-chf2、-cf3、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-och3、-ochf2、-ocf3、-oc h2cf3、-och(ch3)2、-ch2ocf3、-ch2och2cf3、-ch2och3、-ch2ch2ch2ocf3、-ch2ch2ch2ch2ocf3、-cn、-och2ch3、-och2ch2ch2cf3、-och2ch2ch2c(ch3)f2、-ch2chf2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2cf3、-nhch2ch2ocf3、-nhch2ch2ch2ocf3、-n(ch3)ch2ch2ocf3、-n(ch3)ch2ch2ch2ocf3、-n(ch3)ch(ch3)ch2ocf3、-och2ch2ocf3、-och2ch2ochf2、-och2ch2och3、-och2ch2ch2ocf3、-och2ch2och2cf3、-och(ch3)ch2ocf3、-och2ch(ch3)ocf3、-ch2och2ch2ocf3、-c(o)ch2ocf3、-ch2oc(o)och2ch3和环丙基。
46.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，其中每个ry独立地选自由以下组成的组：-chf2、-cf3、-ch3、-och3、-ochf2、-ocf3、-och2cf3、-ch2ocf3、-ch2och2cf3、-ch2och3、-ch2ch2ch2ocf3、-ch2ch2ch2ch2ocf3、-och2ch2ch2cf3、-och2ch2ch2c(ch3)f2、-ch2cf3、-ch2ch2ch2cf3、-och2ch2ocf3-och2ch2ch2ocf3、-ch2och2ch2ocf3、-c(o)ch2ocf3、-ch2oc(o)och2ch3和环丙基。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·A·马丁，C·西劳斯基，M·J·达特，K·J·穆劳斯基，J·T·兰多尔夫，L·施，R·C·史密斯，童云松，X·徐，H·贝内尔克比尔，K·K·乔汉，S·J·爱德生，S·施文克，K·A·星巴克，
申请(专利权)人：卡里科生命科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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