【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激通路的调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月2日提交的美国临时申请No.62/580,734和2018年3月14日提交的美国临时申请No.62/643,061的优先权，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
在后生动物中，各种应激信号在共同效应子，即翻译起始因子eIF2α的丝氨酸51处会聚于单一磷酸化事件。这个步骤在哺乳动物细胞中利用四种eIF2α激酶进行：响应于内质网(ER)中未折叠蛋白质的积累的PERK、响应于氨基酸饥饿和紫外光的GCN2、响应于病毒感染和代谢应激的PKR和响应于血色素缺乏的HRI。这样的信号传导通路集合被称为“整合应激反应”(integratedstressresponse，ISR)，因为所述通路会聚于同一分子事件。eIF2α磷酸化使翻译减弱，且使得细胞能对抗不同应激(Wek,R.C.等人BiochemSocTrans(2006)34(Pt1):7-11)。eIF2(包含三个亚基，即α、β和γ)结合GTP和起始子Met-tRNA，形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，所述复合物又与40S核糖体亚基缔合，扫描mRNA的5’UTR以选出起始AUG密码子。在α亚基磷酸化后，eIF2变成其GTP交换因子(GEF)的竞争性抑制剂，即eIF2B(Hinnebusch,A.G.和Lorsch,J.R.ColdSpringHarborPerspectBiol(2012)4(10))。磷酸化的eIF2紧密且非生产性地结合至eIF2B阻止了eIF2复合物装载GTP，由此阻...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171102 US 62/580,734;20180314 US 62/643,0611.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
D为桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地经1-4个RX基团取代；且其中如果所述桥连双环杂环基含有可取代氮部分，那么所述可取代氮部分可任选地被RN1取代；
L1为C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基，其中各C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地经1-5个RX取代；
L2为C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基，其中各C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地经1-5个RX取代；
R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、硅烷氧基-C2-C6烷基和C1-C6烷基-C(O)NRBRC；
RN1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
A和W各自独立地为苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基任选地经1-5个RY取代；
各RX独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；
各RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD和G1；或
相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成任选地经1-5个RX取代的3-7元稠合环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
各G1独立地为C3-C6环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中各C3-C6环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地经1-3个RZ取代；
各RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
RA在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
RB和RC各自独立地为氢或C1-C6烷基；或
RB和RC连同其所连接的原子一起形成任选地经1-3个RZ取代的3-7元杂环基；
各RD独立地为C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；
各RE独立地为氢、C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；
各RF独立地为氢、C1-C6烷基、卤基或卤基-C1-C6烷基；
m在RF为氢或C1-C6烷基时为1，在RF为C1-C6烷基时为3，或在RF为卤基时为5。
2.如权利要求1所述的化合物，其中D为桥连双环环烷基或桥连双环杂环基，各自任选地经1-4个RX基团取代。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中D为桥连5-8元双环环烷基或杂环基，各自任选地经1-4个RX基团取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中D选自立方烷、双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.1.1]己烷、双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[3.2.1]辛烷、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷或2-氧杂双环[2.2.2]辛烷，各自任选地经1-4个RX基团取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中D为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中D为
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中D为
8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中D经0个RX取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中D为
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D经1个或2个RX取代。
11.如权利要求1-7和10中任一项所述的化合物，其中D为
12.如权利要求10-11中任一项所述的化合物，其中各RX独立地选自由以下组成的组：氧代基、-OH、-C(O)OH、-C(O)ORD、卤基和羟基-C1-C6烷基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中L1和L2中的至少一个独立地为任选地被1-5个RX取代的2-7元亚杂烷基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L1为2-7元亚杂烷基且L2为C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基，其中各亚烷基和亚杂烷基任选地被1-5个RX取代。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中L1为CH2O-*或CH2CH2O-*，其中“-*”指示与A的连接点。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中L2选自由以下组成的组：-CH2-*、-CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、-CH(CH3)-*、-CH2(CH3)CH2-*、-CH2C(O)*、-CH2O-*、-N(CH2CONH2)CH2-*和-CH2CH2O-*，其中“-*”指示与W的连接点。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为氢或C1-C6烷基。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A为苯基且W独立地为任选地经1-5个RY取代的苯基或5-6元杂芳基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中A和W各自选自：
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A为且W选自
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中各RY独立地为C1-C6烷基、CO2H-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-S(O)2RD、-S(RF)m或G1，或相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成任选地经1-5个RX取代的3-7元稠合环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基。
22.如权利要求21所述的化合物，其中RY为氯、氟、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CHF2、-CH2CO2H、-CH2OCH3、CH2CO2H、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF3-C(O)NH2、-N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或-SCF3。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中G1为任选地经1-3个RZ取代的苯基。
24.如权利要求23所述的化合物，其中各RZ为C1-C6烷基(例如CH3)。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-b)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中L1和L2中的至少一个独立地为任选地被1-5个RX取代的2-7元亚杂烷基，其中“-*”指示分别与A和W的连接点；R1和R2各自为氢或C1-C6烷基；A为经1-2个RY取代的苯基；W为苯基或5-6元杂芳基，各自任选地经1-5个RY取代；各RX为氧代基或-ORA；且各RY独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)NRBRC、-S(O)2RD、-S(RF)m或G1；或相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成任选地经1-5个RX取代的3-7元稠合环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；G1为任选地经1-3个RZ取代的苯基；各RZ独立地为C1-C6烷基；RA在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；RB和RC各自独立地为氢或C1-C6烷基；各RD独立地为C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基或-NRB1RC1；各RF独立地为氢、C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基或卤基；RB1和RC1各自独立地为氢或C1-C6烷基；且m在RF为氢或C1-C6烷基时为1，在RF为C1-C6烷基时为3，或在RF为卤基时为5。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-d)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
27.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-e)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
28.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-f)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
29.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-g)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
30.一种式(II)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
D为桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地经1-4个RX基团取代；且其中如果所述桥连双环杂环基含有可取代氮部分，那么所述可取代氮部分可任选地被RN1取代；
L1为C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基，其中C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地经1-5个RX取代；
R1和R2各自独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羟基-C2-C6烷基或硅烷氧基-C2-C6烷基；
RN1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
A和W各自独立地为苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基任选地经1-5个RY取代；
各RX独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；
各RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD和G1；或
相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成任选地经1-5个RX取代的3-7元稠合环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基；
各G1独立地为C3-C6环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中各C3-C6环烷基、4-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地经1-3个RZ取代；
各RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
RA在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
RB和RC各自独立地为氢或C1-C6烷基；或
RB和RC连同其所连接的原子一起形成任选地经1-3个RZ取代的3-7元杂环基；
各RD独立地为C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；
各RE独立地为氢、C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；
各RF独立地为氢、C1-C6烷基、卤基或卤基-C1-C6烷基；
RB1和RC1各自独立地为氢或C1-C6烷基；且
m在RF为氢或C1-C6烷基时为1，在RF为C1-C6烷基时为3，或在RF为卤基时为5。
31.如权利要求30所述的化合物，其中D选自由以下组成的组：
32.如权利要求30或31所述的化合物，其中各RX独立地选自由以下组成的组：氧代基、-OH、-OCH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、卤基和羟基-C1-C6烷基。
33.如权利要求30-32中任一项所述的化合物，其中L1为CH2O-*或CH2CH2O-*，其中“-*”指示与A的连接点。
34.如权利要求30-33中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自为氢或CH3。
35.如权利要求30-34中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
36.如权利要求30-35中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中RN4为氢或CH3。
37.如权利要求30-36中任一项所述的化合物，其中各RY独立地为氢、溴、氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、OH、CH2OH、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
38.如权利要求30-37中任一项所述的化合物，其中所述式(II)化合物为式(II-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体，其中：
D为双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.2]辛烷基或2-氧杂双环[2.2.2]辛烷，各自任选地经1-4个RX基团取代；
A为苯基或吡啶基，各自任选地经1-5个RY取代基团；
W为苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、异噁唑基或吡唑基，各自任选地在一个或多个可用碳上经1-5个RY基团取代；且其中吡唑基可任选地在可用氮上经氢或CH3取代；
L1为CH2O-*或CH2CH2O-*，其中“-*”指示与A的连接点；
各RX独立地为氟、氧代基、OH、OCH3、C(O)OH或C(O)OCH3；
各RY独立地为氢、溴、氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、OH、CH2OH、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、OCH2CF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1；
相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成呋喃基、吡咯基或二氧杂环戊烷基环，各自任选地经1-2个RX取代；且
R1和R2各自为氢或CH3。
39.如权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所述的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
40.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1-39中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
41.一种用于治疗受试者的神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染、皮肤病、纤维化疾病、血红蛋白疾病、肾病、听力损失疾患、眼部疾病、肌肉骨胳疾病、代谢疾病或线粒体疾病的组合物，其中组合物包含如权利要求1-39中任一项所述的式(I)或式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。
42.如权利要求41所述的组合物，其中所述神经变性疾病包含脑白质营养不良、脑白质病变、髓鞘发育不良或脱髓鞘疾病、智力残疾综合征、认知功能损害、神经胶质细胞功能异常或脑损伤(例如外伤性脑损伤或毒素诱发的脑损伤)。
43.如权利要求41或42中任一项所述的组合物，其中所述神经变性疾病包含白质消融性脑病、儿童共济失调伴CNS髓鞘发育不良、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、克-雅二氏病、额颞叶痴呆、格-施-沙三氏病、亨廷顿氏病、痴呆(例如HIV相关痴呆或路易体痴呆)、库鲁病、多发性硬化症、帕金森病或朊病毒病。
44.如权利要求41-43中任一项所述的组合物，其中所述神经变性疾病包含白质消融性脑病。
45.如权利要求41所述的组合物，其中所述癌症包含胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细...
【专利技术属性】
技术研发人员：KA马丁，C西德劳斯基，MA普鲁什切夫，JM弗罗斯特，Y童，X徐，L石，QI张，Z熊，RF斯维斯，MJ达特，K穆劳斯基，
申请(专利权)人：卡里科生命科学有限责任公司，艾伯维股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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