【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】整合应激通路的调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2017年11月2日提交的美国临时申请No.62/580,802和2018年3月14日提交的美国临时申请No.62/643,073的优先权，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。
技术介绍
在后生动物中，各种应激信号在共同效应子，即翻译起始因子eIF2α的丝氨酸51处会聚于单一磷酸化事件。这个步骤在哺乳动物细胞中利用四种eIF2α激酶进行：响应于内质网(ER)中未折叠蛋白质的积累的PERK、响应于氨基酸饥饿和紫外光的GCN2、响应于病毒感染和代谢应激的PKR和响应于血色素缺乏的HRI。这样的信号传导通路集合被称为“整合应激反应”(integratedstressresponse，ISR)，因为所述通路会聚于同一分子事件。eIF2α磷酸化使翻译减弱，且使得细胞能对抗不同应激(Wek,R.C.等人BiochemSocTrans(2006)34(Pt1):7-11)。eIF2(包含三个亚基，即α、β和γ)结合GTP和起始子Met-tRNA，形成三元复合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，所述复合物又与40S核糖体亚基缔合，扫描mRNA的5’UTR以选出起始AUG密码子。在α亚基磷酸化后，eIF2变成其GTP交换因子(GEF)的竞争性抑制剂，即eIF2B(Hinnebusch,A.G.和Lorsch,J.R.ColdSpringHarborPerspectBiol(2012)4(10))。磷酸化的eIF2紧密且非生产性地结合至eIF2B阻止了eIF2复合物装载GTP，由此阻...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20171102 US 62/580,802;20180314 US 62/643,0731.一种式(I)化合物，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体，其中：
D为桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基，其中各桥连双环环烷基、桥连双环杂环基或立方烷基任选地在一个或多个可用碳上经1-4个RX取代；且其中如果所述桥连双环杂环基含有可取代氮部分，那么所述可取代氮可任选地被RN1取代；
L1为键、C1-C6亚烷基、2-7元亚杂烷基或-O-，其中C1-C6亚烷基或2-7元亚杂烷基任选地经1-5个RL1取代；
R1为氢或C1-C6烷基；
W为5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基任选地在一个或多个可用碳上经1-3个RW取代；且其中如果所述5-6元单环杂芳基含有可取代氮部分，那么所述可取代氮可任选地经RN2取代；
A和Z各自独立地为苯基或5-6元杂芳基，其中各苯基或5-6元杂芳基任选地在一个或多个可用碳上经1-5个RY取代；且其中如果所述5-6元杂芳基含有可取代氮部分，那么所述可取代氮可任选地经RN3取代；
各RL1独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；
RN1选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
RN2选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
RN3选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C2-C6烷基、卤基-C2-C6烷基、氨基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
RW独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD和-S(O)2RD；
各RX独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、氧代基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；
各RY独立地选自由以下组成的组：氢、C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷氧基、氨基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD和G1；或
相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成3-7元稠合环烷基、3-7元稠合杂环基、稠合芳基或5-6元稠合杂芳基，各自任选地经1-5个RX取代；
各G1独立地为3-7元环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基，其中各3-7元环烷基、3-7元杂环基、芳基或5-6元杂芳基任选地经1-3个RZ取代；
各RZ独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、羟基-C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；
RA在每次出现时独立地为氢、C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；
RB和RC各自独立地为氢或C1-C6烷基；或
RB和RC连同其所连接的原子一起形成任选地经1-3个RZ取代的3-7元杂环基环；
各RD独立地为C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；
各RE独立地为氢、C1-C6烷基或卤基-C1-C6烷基；
各RF独立地为氢、C1-C6烷基或卤基；且
m在RF为氢或C1-C6烷基时为1，在RF为C1-C6烷基时为3，或在RF为卤基时为5。
2.如权利要求1所述的化合物，其中D为桥连双环环烷基或桥连双环杂环基，各自任选地经1-4个RX取代。
3.如权利要求1-2中任一项所述的化合物，其中D为桥连双环5-8元环烷基或桥连双环5-8元杂环基，各自任选地经1-4个RX取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中D为双环[1.1.1]戊烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.1]辛烷或2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，各自任选地经1-4个RX基团取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中D为
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中D为
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中D经0个RX取代。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中D为
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中D经1个或2个RX取代。
10.如权利要求1-6和9中任一项所述的化合物，其中D为
11.如权利要求9-10中任一项所述的化合物，其中各RX独立地选自由以下组成的组：氧代基、-OH、-C(O)OH、-C(O)ORD、卤基和羟基-C1-C6烷基。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中L1为键、2-7元亚杂烷基或-O-，其中2-7元亚杂烷基任选地被1-5个RL1取代。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中L1为键、2-7元亚杂烷基或-O-，其中2-7元亚杂烷基被0个RL1取代。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中L1选自键、-CH2O-*、-CH2OCH2-*或-O-，其中“-*”指示与A的连接点。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R1为氢或CH3。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中A和Z各自独立地为苯基或5-6元杂芳基；其中各苯基或5-6元杂芳基任选地经1-5个RY取代，且各RY独立地为C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基、氰基、-ORA或G1。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中A和Z各自独立地为苯基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基或吡唑基，各自任选地经1-5个RY基团取代。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中A和Z各自选自由以下组成的组：
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中A为苯基、吡啶基、嘧啶基或异噁唑基，各自任选地经1-2个RY基团取代。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中A选自由以下组成的组：
21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Z为苯基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基或吡唑基，各自任选地经1-3个RY基团取代。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中Z选自由以下组成的组：
其中RN3为氢或CH3。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中各RY独立地为氢、氯、氟、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2或CN。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中W为噁二唑、吡咯、咪唑、吡唑、三唑或噁唑部分，各自任选地经1-3个RW基团取代，且各RW独立地为C1-C6烷基、卤基-C1-C6烷基、卤基、氰基或-ORA。
25.如权利要求24所述的化合物，其中W为1,3,4-噁二唑或1,2,4-噁二唑。
26.如权利要求24所述的化合物，其中W为1,2,4-三唑。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
其中各RW独立地选自由以下组成的组：氢、氯、氟、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2和CN且其中RN2为氢或CH3。
28.如权利要求1-27中任一项所述的化合物，其中W选自由以下组成的组：
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-a)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体，其中：
D为双环[1.1.1]戊烷基或双环[2.2.2]辛烷基，各自任选地经1-4个RX基团取代；
L1为CH2O-*、CH2OCH2-*或-O-，其中“-*”指示与A的连接点；
W为噁二唑、吡咯、咪唑、吡唑、三唑或噁唑部分，各自任选地在一个或多个可用碳上经1-3个RW基团取代；且其中咪唑和三唑可任选地在可用氮上经氢或CH3取代；
A为苯基、异噁唑基或吡啶基，各自任选地经1-5个RY基团取代；
Z为苯基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基或吡唑基，各自任选地在一个或多个可用碳上经1-5个RY基团取代；且其中吡唑基可任选地在可用氮上经氢或CH3取代；
各RW独立地为氯、氟、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2或CN；
各RX独立地为氟、氧代基、OH、OCH3、C(O)OH或C(O)OCH3；
各RY独立地为氯、氟、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2或CN；或
相邻原子上的2个RY基团连同其所连接的原子一起形成呋喃基、吡咯基或二氧杂环戊烷基环，各自任选地经1-2个RX取代；且
R1为氢。
30.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-b)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体。
31.如权利要求1-30中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-c)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-d)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体。
33.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-e-1)、式(I-e-2)、式(I-e-3)、式(I-e-4)、式(I-e-5)、式(I-e-6)、式(I-e-7)、式(I-e-8)或式(I-e-9)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体。
34.如权利要求1-29中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-f)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体。
35.如权利要求1-29和34中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-g)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体。
36.如权利要求1-29和34-35中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-h)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体，其中W、Z和RY各自如关于式(I)所定义。
37.如权利要求1-29和34-36中任一项所述的化合物，其中所述式(I)化合物为式(I-i-1)、式(I-i-2)、式(I-i-3)、式(I-i-4)、式(I-i-5)、式(I-i-6)、式(I-i-7)、式(I-i-8)或式(I-i-9)的化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、N-氧化物或立体异构体。
38.如权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中所述化合物选自表1中所述的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、N-氧化物、互变异构体或立体异构体。
39.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含如权利要求1-38中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
40.一种用于治疗受试者的神经变性疾病、脑白质营养不良、癌症、炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒感染、皮肤病、纤维化疾病、血红蛋白疾病、肾病、听力损失疾患、眼部疾病、肌肉骨胳疾病、代谢疾病或线粒体疾病的组合物，其中所述组合物包含如权利要求1-38中任一项所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或N-氧化物、立体异构体。
41.如权利要求40所述的组合物，其中所述神经变性疾病包含脑白质营养不良、脑白质病变、髓鞘发育不良或脱髓鞘疾病、智力残疾综合征、认知功能障碍、神经胶质细胞功能异常或脑损伤。
42.如权利要求40或41中任一项所述的组合物，其中所述神经变性疾病包含白质消融性脑病、儿童共济失调伴CNS髓鞘发育不良、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、克-雅二氏病、额颞叶痴呆、格-施-沙三氏病、亨廷顿氏病、痴呆、库鲁病、多发性硬化症、帕金森病或朊病毒病。
43.如权利要求40-42中任一项所述的组合物，其中所述神经变性疾病包含白质消融性脑病。
44.如权利要求40所述的组合物，其中所述癌症包含胰腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤或分泌细胞癌。
45.如权利要求40所述的组合物，其中所述炎症性疾病包含术后认知功能异常、关节炎(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎或幼年型特发性关节炎)、系统性红斑狼疮(SLE)、重症肌无力、糖尿病、格-巴二氏综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、强直性脊柱炎、牛皮癣、斯耶格伦氏综合征、血管炎、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、白塞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、肉样瘤病、鱼鳞癣、格雷夫斯眼病、炎症性肠病、爱迪生氏病、白斑病、哮喘、寻常痤疮、乳糜泻、慢性前列腺炎、盆腔炎症性疾病、再灌注损伤、肉样瘤病、移植排斥反应、间质性膀胱炎、动脉粥样硬化或特应性皮炎。
46.如权利要求40所述的组合物，其中所述肌肉骨胳疾病包含肌营养不良、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、原发性侧索硬化、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹、假性延髓麻痹、脊髓性肌萎缩、进行性脊髓延髓肌萎缩、脊髓性痉挛、脊髓性肌萎缩、重症肌无力、神经痛、纤维肌痛、马-约二氏病、痉挛肌束震颤综合征、弗里德里希氏共济失调、肌消耗病症、包涵体肌病、运动神经元疾病或麻痹。
47.如权利要求40所述的组合物，其中所述代谢疾病包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、肝纤维化、肥胖症、心脏病、动脉粥样硬化、关节炎、胱氨酸病、糖尿病、苯酮尿酸症、增生性视网膜病变或克-萨二氏病。
技术研发人员：KA马丁，C西德劳斯基，JM弗罗斯特，Y童，X徐，Z熊，MJ达特，
申请(专利权)人：卡里科生命科学有限责任公司，艾伯维股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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