【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为cd38的抑制剂且适用于治疗癌症的化合物。
技术介绍
1、cd38(分化丛集38)为adp核糖环化酶家族成员，其在多种细胞类型的表面上广泛表达且负责烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)的降解。cd38首先表征为免疫细胞上作为活化标记物的表面抗原，位于质膜上及细胞内细胞器的膜上(quarona,v.等人,cytometry bclin cytom 84(4):207-217(2013))。人类cd38含有300个包含短n端片段、单通道跨膜螺旋及c端催化域的氨基酸残基。cd38通常归类为ii型膜蛋白；然而，其亦报导为以iii型取向存在(zhao yz等人biochim biophys acta 1853(9):2095-2103(2012))。cd38将nad+转化为adp核糖(adpr)或环状adpr(cadpr)及烟碱酰胺(chini en等人trends pharmacol sci 39(4):424-436(2018))。虽然nad+公认为cd38的主要底物，但亦已知其具有其他底物，诸如烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酯(nadp+)及烟碱酰胺单核苷酸(nmn+)。在一些条件下，cd38亦可催化碱基与此类相同底物的交换反应(preugschat,f等人arch biochem biophys,479:114-20(2008))。此cd38依赖性nad+代谢作用调节细胞外及细胞内代谢物水平、细胞内ca2+及信号转导路径(horenstein,al等人,oncoimmunology 2(9):e26246(2013))
2、cd38发挥各种生理功能，且cd38基因敲除(ko)小鼠的表征已阐明通过此蛋白质所发挥的各种作用。cd38 ko小鼠的特征在于除脑外的所有分析组织/器官中的内源性cadpr水平大幅度降低(partida-sanchez s等人nat med,7:1209-16(2001)；ceni c等人j biolchem 278(42):40670-40678(2003))。在胰岛中，cd38的损失减弱葡萄糖诱导的cadpr产生、细胞内ca2+及胰岛素分泌(kato j等人j biol chem,274:1869-72(1999))。cd38 ko亦减弱乙酰胆碱诱导的cadpr在腺泡细胞中的累积，导致ca2+信号传导模式显著改变(fukushi y等人j biol chem,276:649-55(2001))。同样地，在嗜中性白血球中，cadpr产生已显示在趋化作用期间调节细胞内ca2+释放及细胞外ca2+流入且为活体内细菌清除所需(partida-sanchez s等人nat med,7:1209-16(2001))。cd38 ko小鼠亦显示其他缺陷，包括无序的破骨细胞形成及功能(sun l等人faseb j,17:369-75(2003))、改变的呼吸道反应(deshpandeda等人am j respir cell mol biol,32:149-56(2005))、树突状细胞运输的减少及体液免疫反应的降低(partida-sanchez s等人immunity,20:279-91(2004))、α-肾上腺素受体刺激的主动脉收缩被抑制(mitsui-saito m等人j vet med sci,65:1325-30(2003))及心脏肥大(takahashi j等人biochem biophys res commun,312:434-40(2003))。此类发现清楚地显示cd38发挥的不同生物作用。
3、cd38表达亦与调节t(treg)细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tam)及骨髓衍生的抑制细胞(mdsc)的免疫抑制功能相关(feng x等人clin cancer res 23(15):4290-4300(2017)；krejcik j等人blood 128(3):384-394(2016)；chevrier s等人cell 169(4):736-749e718(2017)；levy a neuro oncol 14(8):1037-1049(2012))。cd38 ko treg细胞由于其不能消耗nad+而对nad+诱发的细胞死亡非常敏感(chen j等人jimmunol 176(8):4590-4599(2006)；hubert,sb等人j exp med,207:2561-8(2010))。相反，具有高cd38表达的treg比具有较低或无cd38表达的其他亚群更具抑制性(krejcik等人2016；patton dt等人plos one6(3):e17359(2011))。同样地，cd38高mdsc具有抑制活化t细胞的较大能力。此类cd38高mdsc的活性促进小鼠的食道肿瘤生长，此效应可通过cd38阻断加以抑制(karakasheva ta等人cancer res75(19):4074-4085(2015))。功能性cd38+mdsc于结肠直肠癌中的扩增已有描述，尤其在先前已经受治疗的患者中(karakasheva ta等人jci insight 3(6)(2018))。较宽广系统免疫学方法已揭露表达cd38的肿瘤浸润淋巴球(til)与透明细胞肾细胞癌(ccrcc)及早期肺腺癌的不良预后有关联(chevrier s等人2017；lavin y等人cell 169(4):750-765e717(2017))。在ccrcc中，已确定cd38与t细胞衰竭的其他标记物共表达，而在肺腺癌中，cd38高treg细胞富集于肿瘤微环境(tme)中(chevrier s等人2017；lavin y等人2017)。在肿瘤组织中til上的cd38及cd101的高共表达与胰脏癌患者的较差存活率相关(zhang m等人immunol invest,48:466-79(2019))。在患有慢性感染及各种癌症的人类中研究耗竭的t细胞群的研究将cd38鉴别为t细胞耗竭标记物，且此类耗竭性t细胞的存在与来自hiv感染的更严重疾病及肺癌中的功能异常til相关(bengsch b等人immunity 48(5):1029-1045e1025(2018))。cd38亦决定了t细胞的代谢适合度，且抑制t细胞上的cd38表达通过促进糖酵解和谷氨酰胺代谢(glutaminolysis)、增强氧化磷酸化及改变粒线体动力学来上调nad+且活化t细胞(chatterjee s等人2018)。此研究进一步证明抑制cd38防止t细胞耗竭且从而增强过继性t细胞疗法的功效(chatterjee s等人cell metab 27(1):85-100e108(2018))。
4、cd38在肿瘤形成及免疫抑制中的作用为活跃的研究领域，其中多个研究表明cd38与肿瘤恶化相关。cd38显示可本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A为咪唑基或噻唑基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素及C1-4烷基的取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中A为
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X3为CR3。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X3为N。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X4为CR4。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中X4为N。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R1为甲基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、O
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2为H。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R3选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R3为H。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R4选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2及S(O)2NRc2Rd2。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R4为H。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中Q为C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烃基，其中Q的所述C6-10芳基、C3-14环烃基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烃基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、Cy1-C1-4烷基、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NRcRd，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基及C2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、C(＝NRe)NRcRd、NRcC(＝NRe)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcC(O)NRcRd、NRcS(O)Rb、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb及S(O)2NR...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物：
2.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中a为咪唑基或噻唑基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自卤素及c1-4烷基的取代基取代。
3.如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中a为
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中x3为cr3。
5.如权利要求1至3中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中x3为n。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中x4为cr4。
7.如权利要求1至5中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中x4为n。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中r1为甲基。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中r2选自h、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2及s(o)2nrc2rd2。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中r2为h。
11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中r3选自h、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2及s(o)2nrc2rd2。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中r3为h。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中r4选自h、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora2、sra2、c(o)rb2、c(o)nrc2rd2、c(o)ora2、oc(o)rb2、oc(o)nrc2rd2、nrc2rd2、nrc2c(o)rb2、nrc2c(o)ora2、nrc2c(o)nrc2rd2、nrc2s(o)rb2、nrc2s(o)2rb2、nrc2s(o)2nrc2rd2、s(o)rb2、s(o)nrc2rd2、s(o)2rb2及s(o)2nrc2rd2。
14.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中r4为h。
15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中q为c6-10芳基、c3-14环烃基、5至14元杂芳基或4至14元杂环烃基，其中q的所述c6-10芳基、c3-14环烃基、5至14元杂芳基及4至14元杂环烃基各自任选地被1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：cy1、cy1-c1-4烷基、卤素、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6卤代烷基、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb及s(o)2nrcrd，其中所述c1-6烷基、c2-6烯基及c2-6炔基任选地被1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：cy1、cn、no2、ora、sra、c(o)rb、c(o)nrcrd、c(o)ora、oc(o)rb、oc(o)nrcrd、c(＝nre)nrcrd、nrcc(＝nre)nrcrd、nrcrd、nrcc(o)rb、nrcc(o)ora、nrcc(o)nrcrd、nrcs(o)rb、nrcs(o)2rb、nrcs(o)2nrcrd、s(o)rb、s(o)nrcrd、s(o)2rb及s(o)2nrcrd。
16.如权利要求1至14中任一项...
【专利技术属性】
技术研发人员：詹妮弗·唐宁，凯文·韦恩·昆兹，劳瑞·B·申克尔，梅丽莎·玛丽·瓦斯宾德，
申请(专利权)人：勃林格英格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：
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