【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及原料药制备，特别涉及5-甲基四氢叶酸的合成方法。
技术介绍
1、叶酸是一种水溶性的b族维生素，可以参与人体内重要的生理反应，例如：细胞的分裂、增殖、核酸及氨基酸的合成代谢等。叶酸也可用作食品添加剂和药物；临床用于防治阿尔茨海默症、治疗和预防巨幼红细胞贫血及风湿性关节炎等；孕期妇女摄入一定量的叶酸可以预防胎儿的神经管缺陷等。因此叶酸在食品和药品中有广泛的应用。在自然界中含叶酸的食物很多，但是天然叶酸极不稳定，容易受阳光、空气、环境温度的影响发生氧化。因此人类从食物中获取的叶酸并不多，对于特殊人群还应口服叶酸类药物来额外补充叶酸。
2、(6s)-5-甲基四氢叶酸是叶酸类药物中最具生物活性和功能性的，它可直接被人体利用，是人体血浆和细胞内游离叶酸唯一的存在形式，也是唯一可穿透血脑屏障的叶酸类药物。因此直接摄入(6s)-5-甲基四氢叶酸能够提高叶酸的利用率，提升摄入叶酸所带来的效果。正是这种特性使得(6s)-5-甲基四氢叶酸具有其他叶酸类药物无法比拟的优越性，在国内外市场具有广阔的前景。
3、5-甲基四氢叶酸是合成(6s)-5-甲基四氢叶酸的重要原料，经过拆分后便能获得(6s)-5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸目前已有多种合成方法，多数以叶酸为原料经过还原、甲基化得到5-甲基四氢叶酸。使用叶酸为原料还原制备四氢叶酸时大多使用硼氢化钠、硼氢化钾、低价硫化盐等，这一类还原剂在反应过程中会使溶液呈碱性，从而产生大量的副产物；早期使用金属钯碳、氧化铂等做为催化剂需要很高的活化能，催化剂用量也比较大，使用该
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提出了5-甲基四氢叶酸的合成方法，其使用pt/c作为催化剂，由叶酸为原料，通过催化加氢获得四氢叶酸，然后通过甲酰化获得5,10-亚甲基四氢叶酸，最后通过催化加氢的方法获得产率和纯度较高的5-甲基四氢叶酸。
2、为解决上述技术问题，本专利技术提供5-甲基四氢叶酸的合成方法，至少包括以下步骤：
3、s1、将pt/c催化剂、叶酸、缓冲溶液加入反应釜中，之后向反应釜中充入氢气，在反应釜氢气压力为10～50bar、反应温度为40～90℃的条件下，所述叶酸与氢气发生氢化反应，反应1～10h后，即得四氢叶酸；
4、s2、将步骤s1得到的四氢叶酸溶解于甲酸和三氟乙酸的混合溶液中，在40～90℃的条件下反应1～10h，反应结束后即得5,10-亚甲基四氢叶酸；
5、s3、将步骤s2得到的5,10-亚甲基四氢叶酸、缓冲溶液、pt/c催化剂加入反应釜中，之后向反应釜中充入氢气，在反应釜氢气压力为1～20bar、反应温度为40～90℃的条件下，反应1～10h后，即得所述5-甲基四氢叶酸。
6、通过上述技术方案，本专利技术提供一种产品收率高、反应条件温和、安全、高效、环保的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其反应原理为：
7、
8、进一步地，步骤s1中，所述叶酸溶于缓冲溶液中后，使用碱溶液调节ph至7。
9、进一步地，所述碱溶液包括naoh溶液、koh溶液中的任意一种。
10、进一步地，所述缓冲溶液包括巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、britton-robinson缓冲液和tris缓冲盐液中的任意一种。
11、进一步地，每克所述叶酸所用所述缓冲溶液的用量为5～15ml。
12、进一步地，所述pt/c催化剂的制备方法为，将炭材料与含铂水溶液进行超声混合后得到均匀的混合溶液；将所述混合溶液在-150～-120℃的条件下冷冻；冷冻后在真空环境中干燥，获得催化剂前驱体；将所述催化剂前驱体在400～900℃条件下退火1～5h后，得到所述pt/c催化剂。
13、进一步地，所述含铂水溶液的质量为所述炭材料质量的10～100倍；所述含铂水溶液的浓度为0.1～10mmol/l。
14、进一步地，所述炭材料包括活性炭、碳纳米管、炭黑、多孔碳中的任意一种；所述含铂水溶液包括氯铂酸水溶液、氯铂酸钾水溶液、氯化铂水溶液、乙酸铂水溶液中的任意一种。
15、综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
16、本专利技术提供了一种由叶酸为原料，通过催化加氢获得四氢叶酸，然后通过甲酰化获得5,10-亚甲基四氢叶酸，最后通过催化加氢的方法获得5-甲基四氢叶酸，且5-甲基四氢叶酸的收率高达94.6％，纯度高达96.5％。此外，本专利技术制备了一种高效的贵金属催化剂，使用氢气做为氢源实现了从叶酸到四氢叶酸，再到5-甲基四氢叶酸的连续氢化。该方法具有反应温和、安全、高效、环保等优点。
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1.5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：步骤S1中，所述叶酸溶于缓冲溶液中后，使用碱溶液调节pH至7。
3.根据权利要求2所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：所述碱溶液包括NaOH溶液、KOH溶液中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：所述缓冲溶液包括巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、Britton-Robinson缓冲液和Tris缓冲盐液中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：每克所述叶酸所用所述缓冲溶液的用量为5～15mL。
6.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：所述Pt/C催化剂的制备方法为，将炭材料与含铂水溶液进行超声混合后
7.根据权利要求6所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：所述含铂水溶液的质量为所述炭材料质量的10～100倍；所述含铂水溶液的浓度为0.1～10mmol/L。
8.根据权利要求6所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：所述炭材料包括活性炭、碳纳米管、炭黑、多孔碳中的任意一种；所述含铂水溶液包括氯铂酸水溶液、氯铂酸钾水溶液、氯化铂水溶液、乙酸铂水溶液中的任意一种。
...【技术特征摘要】
1.5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于，至少包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：步骤s1中，所述叶酸溶于缓冲溶液中后，使用碱溶液调节ph至7。
3.根据权利要求2所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：所述碱溶液包括naoh溶液、koh溶液中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在于：所述缓冲溶液包括巴比妥钠-盐酸缓冲液、甘氨酸-氢氧化钠缓冲液、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液、硼酸-硼砂缓冲液、硼砂-氢氧化钠缓冲液、碳酸钠-碳酸氢钠缓冲液、britton-robinson缓冲液和tris缓冲盐液中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的5-甲基四氢叶酸的合成方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：游恒志，袁群惠，罗磊，黄均荣，王俊涛，李冰涵，陈芬儿，
申请(专利权)人：哈尔滨工业大学深圳哈尔滨工业大学深圳科技创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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