【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学领域，涉及一种治疗vista信号通路相关的疾病的杂环类化合物，具体涉及一种杂环类免疫制剂及其制备方法和应用。
技术介绍
1、肿瘤免疫治疗是一种利用患者自身免疫系统识别和消灭肿瘤细胞的治疗方法，近年来已经成为肿瘤治疗领域的重要进展。肿瘤免疫治疗的主要策略之一是靶向免疫检查点蛋白，这些蛋白是一类调节免疫反应的分子，它们可以在免疫细胞表面或肿瘤细胞表面发挥作用，通过与相应的配体或受体结合，抑制或促进t细胞的活化和功能。目前已经有多种靶向免疫检查点蛋白的抗体药物获得临床批准或处于临床试验阶段，例如靶向ctla-4、pd-1或pd-l1的单克隆抗体。这些药物已经显示出对多种实体肿瘤和血液肿瘤的显著治疗效果，提高了患者的生存率和生活质量。
2、vista是一种新发现的免疫检查点蛋白，属于b7家族分子，与pd-l1具有同源性。vista广泛表达在髓系和淋巴细胞上，可以通过t-细胞内/外机制抑制t细胞的活化和功能，从而导致免疫耐受和免疫抑制。
3、近年来，针对vista的肿瘤免疫治疗研究取得了一些进展。动物模型研究表明，vista基因敲除或抗体阻断可以增强抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤生长和转移，同时增加肿瘤浸润性t细胞的数量和功能。但是，目前用于抑制vista蛋白活性的物质大部分活性低，没有明确的构效关系研究，因此迫切需要新抑制剂的相关研究。
4、现有技术(专利号：zl2023104675005，名称：一种双功能免疫抑制剂及其制备方法和应用)公开了一种杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体
5、pd-1与ctla-4是另外两种重要的免疫检查点蛋白，二者的抑制剂均通过激活t细胞发挥抗肿瘤活性。但是有报道称二者联用会造成更严重的免疫副反应。目前还没有pd-l1与vista联用的毒性报道，但是为了防范相关的可能性，研究具有高选择性的vista抑制剂，避免双靶点抑制潜在的免疫相关副反应，是有研究价值的。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是提供了一系列新颖的小分子化合物，它们可以选择性地结合并抑制vista蛋白的活性，而不抑制pd-1/pd-l1相互作用，从而增强t细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。这些化合物具有优良的药理学特性，可作为免疫检查点抑制剂用于肿瘤等疾病的免疫治疗。本专利技术申请还提供了这些化合物的制备方法。
2、技术方案：本专利技术所述的通式如下式(i)所示的杂环类化合物或其药学上可接受的盐：
3、
4、其中，环a选自
5、x1选自n、o、s；
6、r1和r2分别选自h、羟基、氨基、甲氧基、吗啉基、c1-c4烷基或环烷基、x取代的c1-c4烷基；所述x选自卤素、羟基、羧基、氨基、酰胺基；
7、r3选自
8、
9、t是0、1、2、3或4；
10、r4选自h或c1-c3烷基
11、r5选自h或c1-c4烷基；
12、r6选自h或c1-c4烷基；
13、r7选自h或c1-c4烷基；
14、优选的，所述x1选自n；r1和r2分别选自h、羟基、甲氧基、吗啉基、c1-c4烷基；
15、优选的，所述化合物选自以下化合物：
16、
17、本专利技术中所涉化合物的制备可参照实施例中的方法进行，特别的，当所述式(i)化合物中的x1为n，环a为时，所述化合物的合成路线如下式：
18、
19、其中，r1、r2、r3与所述式(i)中的定义一致，具体合成步骤如下：
20、(1)化合物c1和甲醇钠作用反应生成c2；
21、(2)化合物c2经还原剂还原，得到化合物c3；
22、(3)化合物c3与二氯亚砜等试剂发生卤化反应，得到化合物c4；
23、(4)化合物c4与hnr3在碱性条件下，反应生成终产物c5。
24、(5)化合物c5在酸性条件下发生取代反应，得到化合物ia；
25、本专利技术还公开了所述杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体在制备仅具有vista抑制活性的抑制剂中的应用。
26、本专利技术所述的抑制剂治疗的疾病包括自身免疫性疾病、癌症及感染性疾病；所述的癌症选自肺癌、黑色素瘤、血液肿瘤、神经胶质肉瘤、消化系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、神经系统肿瘤、泌尿系肿瘤、皮肤癌；所述的感染性疾病选自细菌及病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性以及系统性自身免疫病。
27、本专利技术还提供了一种用于肿瘤免疫治疗的药物组合物，其中含有如本专利技术所述的治疗有效量的式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、互变及立体异构体、消旋体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂和贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
28、本专利技术机理：通过系统的构效关系研究，“联苯”结构与pd-l1蛋白有重要的相互作用，可以通过疏水作用，增加联苯类小分子抑制剂与pd-l1蛋白的结合。而失去“联苯”结构后，化合物与pd-l1蛋白的亲和力不足以支撑其阻断pd-1/pd-l1的相互作用。进一步的研究发现，苯环的存在可以依靠一些特定取代基替换，保留vista抑制活性的同时，不影响pd-l1通路的功能。
29、有益效果：1、本专利技术提供了一类免疫检查点小分子抑制剂，结构新颖，可以特异性地结合并抑制vista蛋白的活性而不抑制pd-1/pd-l1蛋白，从而增强t细胞对肿瘤细胞的杀伤能力；2、在不影响pd-1/pd-l1通路的同时，可以高选择性的阻断vista信号通路，有利于激活免疫细胞，可用于癌症等多种疾病的治疗和预防；3、不易产生免疫副反应。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.如通式(I)所示的杂环类化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体，其特征在于，所述X1选自N；R1和R2分别选自H、羟基、甲氧基、吗啉基、C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体，其特征在于，所述杂环类化合物如下所示：
4.一种制备权利要求1所述的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体的方法，其特征在于，当所述式(I)化合物中的X1为N，环A为时，所述化合物的合成路线如下式：
5.一种如权利要求1-3任一项所述的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体在制备仅具有VISTA抑制活性的抑制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的抑制剂治疗的疾病包括自身免疫性疾病、癌症或感染性疾病；所述的癌症选自肺癌、黑色素瘤、血液肿瘤、神经胶质肉瘤、消化系统肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、神经系统肿瘤、泌尿系肿瘤、皮肤癌；所述的感染性疾病选自细菌及病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性以及系统性自身免疫病。
...【技术特征摘要】
1.如通式(i)所示的杂环类化合物或其药学上可接受的盐：
2.权利要求1所述的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体，其特征在于，所述x1选自n；r1和r2分别选自h、羟基、甲氧基、吗啉基、c1-c4烷基。
3.根据权利要求1所述的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体，其特征在于，所述杂环类化合物如下所示：
4.一种制备权利要求1所述的杂环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体的方法，其特征在于，当所述式(i)化合物中的x1为n，环a为时，所述化合物的合成路线如下式：
5.一种如权利要求1-3任一项所述...
【专利技术属性】
技术研发人员：杨鹏，肖易倍，王格非，孙程亮，何玉玲，张煜，张国裕，郝海平，王丽萍，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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