艾米替诺福韦马来酸盐晶型及其制备方法和应用技术

技术编号：40356514 阅读：7 留言：0更新日期：2024-02-09 14:42

本发明专利技术涉及艾米替诺福韦马来酸盐晶型及其制备方法和应用。具体而言，本发明专利技术涉及的艾米替诺福韦马来酸盐晶型A和晶型B，以及上述晶型的制备方法和应用。本发明专利技术制备的晶型具有良好的稳定性，水溶性，不易吸湿性，有利于药剂的储存；此外，本发明专利技术制备过程简单、重现性好，易于工业化生产，具有良好的开发前景。

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【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药，具体的涉及艾米替诺福韦马来酸盐、晶型及其制备方法和应用。

技术介绍

1、乙型肝炎病毒(hepatitis b virus，hbv)是嗜肝类的dna包膜病毒，hbv感染后可以诱发急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎。hbv持续感染后，引起的重大传染性疾病慢性乙型肝炎，是一个全球性的主要健康问题。在目前批准的少数能治疗h bv慢性感染的药物中，最常用的是干扰素和核苷或核苷酸类似物。由于使用干扰素治疗费用昂贵，并且干扰素作用方式具有广泛性，会产生较大的副作用并且需要结合其他的治疗方式进行。核苷(酸)类药物成为hbv治疗的首选药物。

2、替诺福韦(pmpa)结构类似天然核苷单磷酸，作为一种治疗hbv的核苷酸类药物，在体内能迅速转化为活性代谢产物pmpa二磷酸(pmpapp)；pmpapp与天然5′三磷酸脱氧腺苷竞争，掺入到病毒dna链中，但由于pmpapp缺乏3′oh基团，无法再进行5′，3′磷酸二酯键偶联，从而导致dna链延长受阻，最终阻断病毒的复制，但是pmpa含有磷酸基团，在生理ph条件下通常带负电荷而极性太强不易通过生物膜，导致该类药物口服生物利用度差、组织分布系数低，通常需要将它做成前药的形式才能用于临床。

3、专利us005935946a公开了pmpa的双酯前药，富马酸替诺福韦二吡伏酯(t df)，tdf在一定程度上显著改善了pmpa的药代动力学属性，但它在体内还是很快被血浆中广泛存在的非特异性酯酶水解释放出pmpa。血浆中高浓度pmpa由于其膜透过性差而被迅速排出体外，难以在感染部位保持足

4、药物的盐型对药物固体制剂的稳定性、溶出度、渗透性、生物利用度等存在很大的影响。在药物临床前研发阶段，新药研发公司通常会将药物活性有效成分通过成盐的方式来改善药物的解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度以及其他的一些理化性质。相比纳米晶、固体分散剂或其他药物新剂型技术，药物盐型在改善药物溶解度、溶出速率、渗透性、吸湿性、稳定性及生物利用度方面优势明显。对于新一代的替诺福韦前药，艾米替诺福韦，目前上市盐型只有单富马酸盐，未有除富马酸盐以外的其他盐型的报道。综上，进一步研究开发筛选其他适于药用及工业化生产的艾米替诺福韦优势盐及晶型仍是目前需要解决的问题。

技术实现思路

1、为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种艾米替诺福韦马来酸盐及其晶型制备方法和应用。

2、本专利技术的技术方案如下：

3、一种艾米替诺福韦马来酸盐，所述的马来酸盐中艾米替诺福韦游离碱和马来酸以1:1的摩尔比存在，分子结构式如下：

4、

5、马来酸盐中艾米替诺福韦游离碱和马来酸1:1的摩尔比被马来酸盐的单晶结构证实。

6、一种艾米替诺福韦马来酸盐晶型a，粉末x-射线衍射图谱在2θ为4.748±0.2°,

7、6.911±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,22.971±0.2°,27.702±0.2°处有衍射峰。

8、进一步的，该晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°,9.231±0.2°,

9、19.773±0.2°,24.188±0.2°,26.620±0.2°,18.354±0.2°,21.124±0.2°,22.138±0.2°或25.607±0.2°中的任选6处条有衍射峰，优选7处、8处、9处或10处，更优选11处、12处、13处或14处，例如，

10、22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°；

11、22.971±0.2°,9.231±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°；

12、22.971±0.2°,4.748±0.2°,19.773±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°；

13、22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,19.773±0.2°，

14、9.231±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°；

15、22.971±0.2°,4.748±0.2°,19.773±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,24.188±0.2°；

16、22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°,9.231±0.2°,19.773±0.2°；

17、24.188±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°,9.231±0.2°,19.773±0.2°；

18、22.971±0.2°,26.620±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°,9.231±0.2°,19.773±0.2°；

19、18.354±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°,9.231±0.2°,19.773±0.2°；

20、22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°,9.231±0.2°,24.188±0.2°；

21、22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,27.702±0.2°,6.911±0.2°,9.231±0.2°,19.773±0.2°,24.188±0.2°,26.620±0.2°；

22、22.971±0.2°,4本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.一种式I所示摩尔比为1：1的9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤马来酸盐。

2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，其为马来酸盐晶型A，晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为4.748±0.2°,6.911±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,22.971±0.2°,27.702±0.2°处有衍射峰。

3.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，其为马来酸盐晶型A，晶型A的X-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,

4.根据权利要求2或3所述的盐，其特征在于，晶型A的X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

5.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，其为马来酸盐晶型B，晶型B的X-射线粉末衍射图谱在2θ为8.679±0.2°,9.029±0.2°,11.999±0.2°,18.137±0.2°,20.234±0.2°,25.629±0.2°,31.352±0.2°处有衍射峰。

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【技术特征摘要】

1.一种式i所示摩尔比为1：1的9-[(r)-2-[[(s)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤马来酸盐。

2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，其为马来酸盐晶型a，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为4.748±0.2°,6.911±0.2°,9.952±0.2°,16.597±0.2°,22.971±0.2°,27.702±0.2°处有衍射峰。

3.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，其为马来酸盐晶型a，晶型a的x-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含22.971±0.2°,4.748±0.2°,9.952±0.2°,

4.根据权利要求2或3所述的盐，其特征在于，晶型a的x-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。

5.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，其为马来酸盐晶型b，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为8.679±0.2°,9.029±0.2°,11.999±0.2°,18.137±0.2°,20.234±0.2°,25.629±0.2°,31.352±0.2°处有衍射峰。

6.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，其为马来酸盐晶型b，晶型b的x-射线粉末衍射图谱在2θ为至少包含18...

【专利技术属性】
技术研发人员：龚俊波，连小刚，吴送姑，张锦，赵晨阳，
申请(专利权)人：天津大学，
类型：发明
国别省市：

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