【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及产生经改进的免疫细胞的群体的方法。
技术介绍
1、嵌合抗原受体(car)t细胞疗法在治疗患有难治治疗的癌症的患者方面取得了显著进步，然而，car-t的持久性差仍然是严峻的挑战。在患有癌症的患者中，输注car-t细胞的持久性差与持久临床缓解呈负相关。已证明具有原初中枢记忆细胞(tcm)或干细胞(tscm)表型的car-t细胞的频率是临床疗效的重要预测因素，其能够实现具有效应(te)和效应记忆(tem)表型的更好的持久性的car-t细胞(mclellan和ali hosseini rad,2019年)。虽然te细胞和tem细胞在体外显示出优良的肿瘤杀伤能力，但其自我更新能力弱，小生境归巢和存活能力减弱，并且更容易受到激活诱导的细胞死亡(aicd)或耗竭的影响(mclellan和alihosseini rad,2019年)。
2、因此，需要改进免疫细胞的群体，如在car-t疗法中供使用的car-t细胞的群体。
技术实现思路
1、本专利技术人已经证明，akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂当体内施用时可以改进常规car-t疗法在需要其治疗的受试者中的功效。本专利技术人还证明，akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂可以用于改善经培养的免疫细胞的特性。
2、因此，一方面，本专利技术提供了一种改变受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫细胞的群体，其中所述免疫细胞是使用包括以下的方法来产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养
3、在一实施例中，所述方法用于改变受试者的t细胞免疫应答、树突状细胞免疫应答、自然杀伤细胞免疫应答或髓系细胞或巨噬细胞免疫应答。
4、在另外的方面中，本专利技术提供了一种免疫细胞的群体的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答的药物，其中所述免疫细胞是使用包括以下的方法来产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养免疫细胞，优选地其中所述免疫细胞是t细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞、巨噬细胞或其组合。
5、在另外的方面中，本专利技术提供了一种用于改变受试者的免疫应答的免疫细胞的群体，其中所述免疫细胞是使用包括以下的方法来产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养免疫细胞，优选地其中所述免疫细胞是t细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞、巨噬细胞或其组合。
6、在另外的方面中，本专利技术提供了一种改变受试者的t细胞应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体，其中所述car-t细胞是使用包括以下的方法来产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养car-t细胞。
7、在另外的方面中，本专利技术提供了一种群体的用途，其用于制备用于改变受试者的t细胞应答的药物，所述群体包括嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)，其中所述car-t细胞是使用包括以下的方法来产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养car-t细胞。
8、在另外的方面中，本专利技术提供了一种群体的用途，其用于改变受试者的t细胞应答，所述群体包括嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)，其中所述car-t细胞是使用包括以下的方法来产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养car-t细胞。
9、在另外的方面中，本专利技术提供了一种改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答的方法，所述方法包括：
10、a)向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂；以及
11、b)在步骤a)之后至少约18小时向所述受试者施用免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体。
12、在另外的方面中，本专利技术提供了一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答的药物，所述治疗包括：
13、a)向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂；以及
14、b)在步骤a)之后至少约18小时向所述受试者施用免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体。
15、在另外的方面中，本专利技术提供了一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂，其用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答，所述治疗包括：
16、a)向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂；以及
17、b)在步骤a)之后至少约18小时向所述受试者施用免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体。
18、在一实施例中，免疫应答的改变或t细胞应答的改变包括中枢记忆细胞(tcm)的富集。在一实施例中，所述tcm细胞包含cd45ro+cd62l+t细胞，优选地cd45ro+cd62lhi t细胞。
19、在另外的方面中，本专利技术提供了一种改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答的方法，所述方法包括：
20、a)向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂；以及
21、b)向所述受试者施用包括树突状细胞和/或自然杀伤细胞的细胞群体。
22、在一实施例中，所述细胞群体在所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂之后约18小时至约72小时施用。在一实施例中，所述细胞群体在所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂之后约24小时至约72小时施用。在一实施例中，所述细胞群体在所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂之后约24小时至约48小时施用。
23、本专利技术人已确定，akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂降低了car-t细胞的杀伤活性，并且因此可以用于降低细胞因子释放综合征(crs)的发生率。因此，在另外的方面中，本专利技术提供了一种减少经历car-t细胞疗法的受试者的细胞因子释放综合征(crs)的方法，所述方法包括向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂和/或所述car-t细胞，其中所述car-t细胞已经在包括所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养。
24、在另外的方面中，本专利技术提供了一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂和/或car-t细胞的用途，其用于制备用于减少经历car-t细胞疗法的受试者的细胞因子释放综合征(crs)的药物，其中所述car-t细胞已经在包括所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养。
25、在另外的方面中，本专利技术提供了一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂和/或car-t细胞，其用于减少经历car-t细胞疗法的受试者的细胞因子释放综合征(crs)，其中所述car-t细胞已经在包括所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种改变受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫细胞的群体，其中所述免疫细胞是使用包括以下的方法产生的：在包括AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂的培养基中培养免疫细胞，优选地其中所述免疫细胞是T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞、巨噬细胞或其组合。
2.一种改变受试者的T细胞应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)的群体，其中所述CAR-T细胞是使用包括以下的方法产生的：在包括AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂的培养基中培养CAR-T细胞。
3.一种改变受试者的免疫应答，优选地T细胞应答的方法，所述方法包括：
4.一种改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答的方法，所述方法包括：
5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述免疫细胞的群体在所述AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂之后约18小时至约72小时施用。
6.一种减少经历CAR-T细胞疗法的受试者的细胞因子释放综合征(CRS)的方法，所述方法包括向所述受试者施用AKT抑制剂和/
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述嵌合抗原受体包括CD28z共刺激结构域。
8.一种AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答，优选地T细胞应答的药物，其中在所述药物之后至少18小时将向所述受试者施用免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)的群体。
9.一种免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)的群体的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答，优选地T细胞应答的药物，其中在所述药物之前至少18小时将向或已经向所述受试者施用AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂。
10.一种AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答，优选地T细胞应答的药物，其中所述药物是CAR-T细胞。
11.一种AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂的用途，其用于制备用于改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答的药物。
12.一种免疫细胞的群体的用途，其用于制备用于改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答的药物，所述免疫细胞包括树突状细胞和/或自然杀伤细胞，其中已经向或将向所述受试者施用AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂。
13.一种AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂，其用于产生免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)的群体，所述抑制剂用于改变受试者的免疫应答，优选地受试者的T细胞应答。
14.一种AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂，其用于改变受试者的免疫应答，优选地T细胞应答，其中在所述药物之后至少18小时将向所述受试者施用免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)的群体。
15.一种免疫细胞的群体，其用于改变受试者的免疫应答，优选地T细胞应答，所述免疫细胞包括包含嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)，其中在所述药物之前至少18小时将向或已经向所述受试者施用AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂。
16.一种用于改变受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫细胞的群体和检查点抑制剂，其中所述免疫细胞是使用包括以下的方法产生的：在包括AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂的培养基中培养免疫细胞，优选地其中所述免疫细胞是T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞、巨噬细胞或其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述免疫细胞是包括嵌合抗原受体的T细胞(CAR-T细胞)，并且所述检查点抑制剂是抗PD-1抗体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中当与单独的任一治疗的效果相比时，所述治疗是协同的。
19.一种用于改变受试者的免疫应答，优选地T细胞免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：
20.根据权利要求1至7或16至19中任一项所述的方法、根据权利要求8至12中任一项所述的用途、根据权利要求13或14所述的供使用的AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂或根据权利要求15所述的免疫细胞的群体，其中当与未接受CAR-T细胞和/或AKT抑制剂和/或PH结构域蛋白抑制剂的受试者相比，所述免疫应答或T细胞免疫应答的改变增加所述受试者的生存期。
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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种改变受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫细胞的群体，其中所述免疫细胞是使用包括以下的方法产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养免疫细胞，优选地其中所述免疫细胞是t细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞、巨噬细胞或其组合。
2.一种改变受试者的t细胞应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用包括嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体，其中所述car-t细胞是使用包括以下的方法产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养car-t细胞。
3.一种改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答的方法，所述方法包括：
4.一种改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答的方法，所述方法包括：
5.根据权利要求3或权利要求4所述的方法，其中所述免疫细胞的群体在所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂之后约18小时至约72小时施用。
6.一种减少经历car-t细胞疗法的受试者的细胞因子释放综合征(crs)的方法，所述方法包括向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂和/或car-t细胞，其中向所述受试者施用的所述car-t细胞已经在包括所述akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述嵌合抗原受体包括cd28z共刺激结构域。
8.一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答的药物，其中在所述药物之后至少18小时将向所述受试者施用免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体。
9.一种免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答的药物，其中在所述药物之前至少18小时将向或已经向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂。
10.一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的用途，其用于制备用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答的药物，其中所述药物是car-t细胞。
11.一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的用途，其用于制备用于改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答的药物。
12.一种免疫细胞的群体的用途，其用于制备用于改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答的药物，所述免疫细胞包括树突状细胞和/或自然杀伤细胞，其中已经向或将向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂。
13.一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂，其用于产生免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体，所述抑制剂用于改变受试者的免疫应答，优选地受试者的t细胞应答。
14.一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂，其用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答，其中在所述药物之后至少18小时将向所述受试者施用免疫细胞，优选地包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)的群体。
15.一种免疫细胞的群体，其用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞应答，所述免疫细胞包括包含嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)，其中在所述药物之前至少18小时将向或已经向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂。
16.一种用于改变受试者的免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用免疫细胞的群体和检查点抑制剂，其中所述免疫细胞是使用包括以下的方法产生的：在包括akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的培养基中培养免疫细胞，优选地其中所述免疫细胞是t细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞、髓系细胞、巨噬细胞或其组合。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述免疫细胞是包括嵌合抗原受体的t细胞(car-t细胞)，并且所述检查点抑制剂是抗pd-1抗体。
18.根据权利要求17所述的方法，其中当与单独的任一治疗的效果相比时，所述治疗是协同的。
19.一种用于改变受试者的免疫应答，优选地t细胞免疫应答的方法，所述方法包括向所述受试者施用以下：
20.根据权利要求1至7或16至19中任一项所述的方法、根据权利要求8至12中任一项所述的用途、根据权利要求13或14所述的供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或根据权利要求15所述的免疫细胞的群体，其中当与未接受car-t细胞和/或akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂的受试者相比，所述免疫应答或t细胞免疫应答的改变增加所述受试者的生存期。
21.根据权利要求20所述的方法、用途、供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或免疫细胞的群体，其中所述生存期增加了3个月、6个月、9个月、12个月、24个月、36个月、48个月、60个月、72个月、84个月、96个月或更长时间。
22.根据权利要求1至7或16至21中任一项所述的方法、根据权利要求8至12或20至21中任一项所述的用途、根据权利要求13至14或20至21中任一项所述的供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或根据权利要求15或20至21中任一项所述的免疫细胞的群体，其中所述受试者是免疫耗竭的。
23.根据权利要求22所述的方法、用途、供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或免疫细胞的群体，其中所述受试者已经使用淋巴细胞清除化疗或放射疗法进行淋巴细胞清除。
24.根据权利要求1至7或16至23中任一项所述的方法、根据权利要求8至12或20至23中任一项所述的用途、根据权利要求13或14或20至23中任一项所述的供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或根据权利要求15或20至23中任一项所述的免疫细胞的群体，其中所述受试者患有癌症、感染或炎性疾病。
25.根据权利要求24所述的方法、用途、供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或免疫细胞的群体，其中所述感染是病毒感染。
26.根据权利要求24所述的方法、用途、供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或免疫细胞的群体，其中所述受试者患有选自结肠癌和乳腺癌的癌症。
27.根据权利要求24所述的方法、用途、供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或免疫细胞的群体，其中所述受试者患有与低抗原丰度相关的癌症。
28.根据权利要求27所述的方法、用途、供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或免疫细胞的群体，其中所述受试者患有以下：
29.根据权利要求1至7或16至28中任一项所述的方法、根据权利要求8至12或20至28中任一项所述的用途、根据权利要求13或14或20至28中任一项所述的供使用的akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂或根据权利要求15或20至28中任一项所述的免疫细胞的群体，其中所述受试者是人。
30.一种akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂，其用于改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答。
31.一种细胞群体的用途，其用于改变受试者的树突状细胞和/或自然杀伤细胞应答，所述细胞包括树突状细胞和/或自然杀伤细胞，其中已经向或将向所述受试者施用akt抑制剂和/或ph结构域蛋白抑制剂。
32.根据权利要求1至7或16至29中任一项所述的方法、根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·L·亚托米克拉克，R·利姆，S·M·塞卜蒂，P·K·达西，J·李，
申请(专利权)人：预见疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：
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