【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、化脓性汗腺炎(hs)也称为反常性痤疮，是一种慢性、复发性的使人衰弱的皮肤病症(jemec g,n engl j med[新英格兰医学杂志].2012,366(2):158-64)。它是一种滤泡上皮的炎性障碍，并且通常发生在腋窝、乳房下皱襞和腹股沟。hs通常表现为炎性结节、脓肿、粉刺、窦道或疤痕。它起病隐匿，开始时有轻微不适、红斑、烧灼感、瘙痒和多汗。它进展形成触痛或深部结节，这些结节扩大并合并形成大的疼痛性脓肿。这些脓肿破裂会释放出恶臭和脓性分泌物。复发性或持续性hs会导致双端粉刺(double-ended comedone)、窦道和疤痕的形成。经常会发生继发性细菌感染。
2、hs的并发症令人痛苦。在局部，hs可能导致留下疤痕，并伴有肢体活动受限、慢性炎症引起的肛门和尿道狭窄或瘘管、以及毁容。罕见地，还报道了hs部位处的鳞状细胞癌。在全身，hs伴严重感染可能表现为发热和败血症。贫血也与hs有关。
3、hs的早期病变与其他皮肤病症相似，因此经常被误诊为复发性疖病或疖肿。hs诊断可能会延迟12年或更长时间。基于典型病变(结节、脓肿、窦道)、位置(皮肤皱襞)以及复发和慢性的性质来进行临床诊断。多种共病与hs有关，包括肥胖、代谢综合征、炎性肠病和脊柱关节病。尽管存在有效的症状管理选择，但治愈性疗法的缺乏和复发性性质使得hs的治疗具有挑战性。
4、及时识别并开始治疗可以降低hs进展为使人衰弱的末期疾病的风险。由于相关的疼痛、恶臭分泌物和疤痕，hs的心理社会影响是毁灭性的。事实上，与其他慢
5、在欧洲，hs的患病率约为1％至4％，但在北美较低。化脓性汗腺炎多见于女性，女性与男性比例为4:1。发病年龄通常在青春期后和40岁之前，在人生的第二个和第三个十年达到高峰。尽管青春期前儿童的hs很少见，但据报道最早发病年龄为6岁。
6、hs的病因尚不清楚，但可能是多因素的。遗传学起一定作用，因为高达40％的hs患者有阳性家族史，但尚无针对hs的单合子一致性研究。hs的常染色体显性遗传方式很少见，但已有报道。
7、若干外源因子与hs有关。鉴于在青春期后和绝经前的发病模式，激素起一定作用。具体地，含雄激素的药物会加速或加重hs，而抗雄激素药剂则用于治疗hs。另外，肥胖可能会加剧该疾病，这可能是由于在擦烂的皮肤上机械应力增加所致。肥胖在hs中也更常见，但体重指数与hs严重程度之间的相关性存在争议。最后，吸烟与hs之间的关联已得到充分证实，吸烟者的hs发病率高于不吸烟者。
8、hs治疗的一般方法包括非医学干预、局部和全身用药以及手术。一些干预可用于控制疾病并改善症状。hs治疗的目标包括预防新病变、及早有效治疗新形成的病变以及除去现有结节和窦道。
9、许多药物诸如局部用间苯二酚、口服和局部用抗生素、激素疗法、类视黄醇和免疫抑制剂用于通过预防新病变、除去现有结节和窦道并改善症状来治疗hs。然而，一些现有药物的功效有限、复发率高且经常有明显的副作用，如病例系列和报告、rct和回顾性研究中所报道(lee y e等人,canadian family physician[加拿大家庭医生]2017年2月,63(2)114-120)。
10、具有抗tnf-α(肿瘤坏死因子-α)特性的生物药剂英夫利昔单抗(infliximab)和阿达木单抗(adalimumab)已被证明是有效的(参见lim s y d和oon h.,biologics[生物制剂].2019 13:53-78所综述的)。阿达木单抗最近已被美国食品和药物管理局以及欧洲药品管理局批准用于治疗中度至重度hs。
11、最近，在招募中度hs患者的两项ii期研究中，用磷酸二酯酶4(pde4)抑制剂阿普司特(apremilast)(一种被批准用于治疗银屑病的药物)治疗显示超过50％的被治疗患者具有阳性hs临床反应(hiscr)，而安慰剂组中没有患者具有阳性临床反应(vossen arjv等人,j am acad dermatol[美国皮肤病学会杂志].201980(1):80-88；kerdel fr等人,j drugsdermatol[皮肤病学药物杂志].201918(2):170-176)。然而，用阿普司特治疗患者与不良作用相关，主要是胃肠道(gi)副作用，诸如恶心、腹泻和呕吐，这些都是pde4抑制剂的典型症状。另一种pde4抑制剂罗氟司特(roflumilast)(其被批准用于治疗慢性阻塞性肺病(copd))也被发现存在耐受性问题，主要是gi作用，包括恶心、呕吐和腹泻。
12、磷酸二酯酶(pde)是唯一水解和降解camp的酶。pde4是一种在造血细胞(例如，骨髓细胞、淋巴细胞)、非造血细胞(例如，平滑肌细胞、角质形成细胞、内皮细胞)和感觉/记忆神经元中广泛表达的camp磷酸二酯酶。四个pde4基因(a、b、c和d)表现出不同的靶标和调节特性。由于mrna剪接变体，这些基因中的每一个都可以产生多种蛋白质产物，从而产生大约19种属于短同种型或长同种型类别的不同pde4蛋白质。长同种型与短同种型的区别在于含有pka激活位点的附加上游保守区(ucr)。这些ucr序列通过pka和细胞外信号调节激酶(erk)的磷酸化在pde4的调节中起关键作用。例如，在白细胞中表达的主要pde4同种型是pde4b2(短同种型)以及pde4d3和d5(长同种型)。长pde4d同种型在单核细胞中占主导地位，而短pde4b同种型在巨噬细胞中占主导地位。pde4b2的催化活性被erk磷酸化激活，而d3和d5变体的催化功能被erk激活抑制。因此，ucr模块可以决定erk磷酸化的功能结果。这意味着单核细胞的促炎介质会触发pde4活性的整体下降，而巨噬细胞的促炎介质会触发pde4活性的整体增加。
13、由于camp是调节炎性反应的关键第二信使，pde4被发现可以通过调节促炎细胞因子诸如tnf-a、il-2、ifn-y、gm-csf和ltb4来调控炎症细胞的炎性反应。因此，抑制pde4已成为炎性疾病疗法的一个有吸引力的靶标，但它也与明显的副作用相关，特别是恶心和呕吐(lagente v等人,mem inst oswaldo cruz[奥斯瓦尔多·德克鲁兹回忆录],rio dejaneiro[里约热内卢],2005v.100(增刊i):131-136；shett g等人,ther adv musculoskeldis[肌肉骨骼疾病治疗进展],2010,v 2(5)271-278)。
14、hs很难治疗，这种病症还没有治愈的方法。因此，非常需要既有治疗效果又安全的医学干预。仍然需要针对hs的有效治疗。
技术实现思路
1、根据本专利技术的第一方面，提供了一种式(i)的化合物：
2、
3、或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在治疗受试者的化脓性汗腺炎(hs)中使用。式(i)的化合物是2本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物：
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在预防患有轻度或中度HS的受试者的疾病的进展中使用。
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在减少由HS引起或与HS相关的疼痛中使用。
4.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在减少由HS引起或与HS相关的炎症中使用。
5.如权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中所述治疗包括口服、局部和/或静脉内施用该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述使用的化合物，其中该化合物施用至少4周，任选地至少8周。
7.如权利要求1至6中任一项所述使用的化合物，其中该化合物施用不超过20周，任选地不超过16周。
8.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗包括以不超过120mg、任选地不超过80mg的总日剂量施用该式(I)的化合物。
9.如任一前述权利要求所述使
10.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗包括以10至60mg、例如30至40mg的剂量施用该式(I)的化合物；
11.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物口服施用。
12.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物包含在调释配制品中。
13.如权利要求13所述使用的化合物，其中当置于溶出介质为900ml 0.5％十二烷基硫酸钠的0.1N HCl溶液中时，使用欧洲药典2.9.3装置II和75rpm的桨速，该调释配制品在45分钟后释放平均量为约11％至约65％的该式(I)的化合物并且在180分钟后释放大于80％的该式(I)的化合物。
14.如权利要求13或权利要求14所述使用的化合物，其中该调释配制品包含式(I)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及亲水性基质形成剂；
15.如权利要求13至15中任一项所述使用的化合物，其中该调释配制品包含该式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及15％w/w至25％w/w的羟丙基甲基纤维素。
16.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于口服施用，任选地以片剂或胶囊的形式。
17.如权利要求1至16中任一项所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于局部施用。
18.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者是人或动物，任选地其中该受试者是人。
19.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者患有轻度HS。
20.如权利要求1至19中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有中度HS。
21.如权利要求1、3、4或从属于权利要求1、3或4的权利要求5至19中任一项所述使用的化合物，其中该受试者患有重度HS。
22.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者患有选自肥胖、代谢综合征、炎性肠病、脊柱关节病或它们的任意组合的合并症。
23.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该受试者先前未用针对HS的生物疗法(例如，抗体疗法或TNF-α抑制剂)治疗。
24.如权利要求1至23中任一项所述使用的化合物，其中该受试者对针对HS的生物疗法无反应或为难治性的。
25.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗与另外的针对HS的疗法组合施用。
26.如权利要求26所述使用的化合物，其中该另外的针对HS的疗法选自：抗雄激素剂、激素、抗生素(例如，氨苯砜、强力霉素、克林霉素、利福平或碳青霉烯)、类视黄醇、抗炎剂(包括类固醇、非甾体抗炎剂和秋水仙碱)、止痛剂、免疫抑制剂、抗体、手术、二甲双胍、营养补充剂(例如，葡萄糖酸锌)、针对HS的生物疗法(例如，TNF-a抑制剂(例如，阿达木单抗或英夫利昔单抗)、IL-1抑制剂(例如，阿那白滞素)、抗IL-17药物(例如，苏金单抗)、抗IL-23药物(例如，瑞莎珠单抗)或抗IL-12/23药物(例如，乌司奴单抗))、补体C5a抑制剂(例如，阿伐可泮)、Janus激酶(JAK)抑制剂(例如，托法替尼、INCB054707或乌帕替尼)、白三烯A4水解酶抑制剂(例如，LYS 006)、IRAK4降解剂(例如，KT-474)、IRAK4抑制剂(例如，PF-06650833)、酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂(例如，PF-06826647)或TYK2/JAK1抑制剂(例如，PF-0...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)的化合物：
2.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在预防患有轻度或中度hs的受试者的疾病的进展中使用。
3.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在减少由hs引起或与hs相关的疼痛中使用。
4.如权利要求1所述的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，在减少由hs引起或与hs相关的炎症中使用。
5.如权利要求1至4中任一项所述使用的化合物，其中所述治疗包括口服、局部和/或静脉内施用该式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述使用的化合物，其中该化合物施用至少4周，任选地至少8周。
7.如权利要求1至6中任一项所述使用的化合物，其中该化合物施用不超过20周，任选地不超过16周。
8.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗包括以不超过120mg、任选地不超过80mg的总日剂量施用该式(i)的化合物。
9.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物每天施用两次。
10.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该治疗包括以10至60mg、例如30至40mg的剂量施用该式(i)的化合物；
11.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物口服施用。
12.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物包含在调释配制品中。
13.如权利要求13所述使用的化合物，其中当置于溶出介质为900ml 0.5％十二烷基硫酸钠的0.1n hcl溶液中时，使用欧洲药典2.9.3装置ii和75rpm的桨速，该调释配制品在45分钟后释放平均量为约11％至约65％的该式(i)的化合物并且在180分钟后释放大于80％的该式(i)的化合物。
14.如权利要求13或权利要求14所述使用的化合物，其中该调释配制品包含式(i)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物以及亲水性基质形成剂；
15.如权利要求13至15中任一项所述使用的化合物，其中该调释配制品包含该式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物；以及15％w/w至25％w/w的羟丙基甲基纤维素。
16.如任一前述权利要求所述使用的化合物，其中该化合物被配制用于口服施用，任选地以片剂或胶囊的形式...
【专利技术属性】
技术研发人员：莫滕·佐默，金姆·舍尔勒，菲利普·安德烈斯，安妮·魏斯，伊丽莎白·夏尔德姆·陶多尔夫，格雷戈尔·B·E·耶梅茨，
申请(专利权)人：联合治疗股份公司，
类型：发明
国别省市：
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