【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及可以将治疗分子(诸如核酸)递送至哺乳动物细胞以及递送至人和动物体内的组合物。示出了递送至某些细胞类型，例如递送至淋巴组织和循环中的白细胞。还示出了递送至某些器官和组织。例如，本专利技术提供了能够将核酸有效递送至脾、淋巴器官、骨骼肌、脑和脂肪组织以及肺、肿瘤组织、心脏、骨骼肌、脂肪组织、脑、肝和肾的组合物。提供了dna和rna的递送。具体地，示出了mrna的递送。
技术介绍
1、为了让作为变革医疗保健的下一代精准医学的核酸疗法充分发挥潜力，必须解决药物递送这一关键挑战。目前的病毒和非病毒载体平台的局限性严重阻碍了发展，许多疗法由于脱靶效应、免疫系统激活和难以大规模生产而在临床转化阶段失败。
2、在体内递送核酸的背景下，病毒衍生剂是最强效的载体，其中一些在临床上已取得了很大进展(sheridan等人，2011)。具体地，腺相关病毒(aav)是用于体内递送的有效系统(wang等人，2019)。然而，此类系统的应用受到限制，因为它们仅能够转运＜5kb的dna，而不能转运rna或更大的dna。此外，尽管病毒载体取得了进展，但使用这类核酸递送载体仍存在问题，诸如潜在的随机插入和免疫毒性。例如，aav递送可以是高度免疫原性的，特别是当需要高剂量靶向除肝以外的组织时。aav递送系统还存在重复给药的限制。患者通常会对aav递送系统产生免疫力，使得重复给药不可行。最后，aav递送系统生产起来很昂贵，并且难以按照良好生产规范(gmp)等级大规模生产。
3、鉴于病毒系统的缺点，目前正在研究用于将核酸递送到体内细胞和
4、脂质纳米颗粒(lnp)作为包封性非病毒递送媒介物，已被用于mrna递送，例如在covid-19疫苗中(qui等人，2021)。为了教导免疫系统对抗病毒，在注射部位局部转染相对少量的免疫细胞和肌细胞就已足够。因此，肌内施用基于rna的covid-19疫苗。然而，只有转染许多特定类型的细胞(这可能需要静脉内注射)，才能有效治疗多种多样的疾病。目前临床上使用的lnp的表面特性使得它们在静脉内施用时非常适合靶向肝。但是目前临床上使用的lnp不太适合靶向许多其他组织。
5、也已经研究了各种基于脂质体的系统，例如涉及不带电荷的脂质诸如二油酰基磷脂酰乙醇胺(dope)和/或阳离子脂质诸如1，2-二油酰基-3-三甲基铵丙烷氯化物(dotap)和n-[1-(2，3-二油烯基氧基)丙基]-n，n，n-三甲基氯化铵(dotma)(braum，2019；ren等人，2000)。类似的脂质体已在临床上用于核酸递送，结果显示出适度功效。
6、已经研究了将肽添加到基于脂质的载体中。在肽/脂质混合系统中，肽和脂质与核酸缔合而形成可以被细胞内化的纳米颗粒。肽成分可以是直链的(kwok等人，2016)或支链的，诸如肽树枝状聚合物(kwok等人，2013)。然而，这项有关肽/脂质混合系统的先前工作仅是在体外无血清条件下对双链质粒dna(pdna)和短干扰rna(sirna)进行的，与体内条件有很大不同。尚不清楚该系统是否可以用于体内核酸递送。仅报道了在体内使用肽树枝状聚合物/脂质纳米颗粒递送短单链寡核苷酸(saher等人，2018；saher等人，2019)，观察到与单独的aso相比，aso肝递送只有20％至30％的低增加。从该数据可以得出结论，肽树枝状聚合物系统可能不能将甚至更大的核酸诸如mrna递送至体内组织。以前从未证实在体内使用肽树枝状聚合物/脂质混合系统递送长核酸诸如mrna。
7、本专利技术是根据上述考虑而设计的。
技术实现思路
1、核酸疗法的开发依赖于有效的核酸递送。本专利技术人已使用肽树枝状聚合物开发了用于核酸递送的框架。这些树枝状聚合物是支链肽，它们在充当树枝状聚合物分子内的分支单元的″分支残基″之间展示一个、两个、三个或四个氨基酸残基。本专利技术出人意料地能有效递送较大的核酸(例如，大于反义寡核苷酸aso)。虽然一些较小的核酸诸如aso即使没有载体系统也容易被摄入细胞中，但本专利技术的组合物允许较大的核酸诸如mrna被有效地递送。这开辟了crispr介导的基因编辑和相关技术等领域的临床应用，而无需病毒递送载体。
2、专门开发组织特异性mrna递送系统代表着一项重大进展，因为目前仍缺乏绕过肝的临床mrna或crispr盒(即sgrna和cas9 mrna)递送系统。本专利技术可以有效地将细胞中的crispr盒和mrna递送至各种组织，特别是递送至肺和富含免疫细胞的组织，包括脾、淋巴结和骨髓。这允许开发对肝外组织的mrna和crispr疗法。将mrna递送至免疫细胞，在更大程度上递送至包括单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突细胞的髓样细胞的能力，使得该技术能够被开发用于治疗所有癌症类型(包括实体瘤和血癌，诸如骨髓增生异常综合征(mds)和慢性粒单核细胞白血病(cmml)、自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、克罗恩病、葡萄膜炎、炎性肠病)以及其他免疫细胞相关障碍，诸如戈谢病。本专利技术还允许将mrna递送至肺和/或免疫细胞，使得对肺相关疾病诸如囊性纤维化和慢性阻塞性肺部疾病的治疗成为可能。
3、本专利技术人还已发现其基于树枝状聚合物的系统具有令人惊讶的通用性。可以使用一系列第一代、第二代和第三代树枝状聚合物递送dna和rna分子。在一个示例中，与一些主要的商业试剂诸如lipofectamine 2000相比，基于树枝状聚合物诸如与脂质缔合的g1，2，3-kl树枝状聚合物(″第三代″树枝状聚合物)的载体系统可以将dna的细胞转染提高6至10倍。在另一个示例中，与一些主要的商业试剂诸如lipofectamine 2000相比，基于树枝状聚合物诸如与脂质缔合的g1，2-rl,3-lr树枝状聚合物(″第三代″树枝状聚合物)的载体系统可以将细胞转染核酸诸如mrna提高10倍。此外，可以靶向某些器官和组织。如下文更详细描述的，本专利技术人已发现基于树枝状聚合物的系统令人惊讶地稳健和通用，在体外在存在血清的情况下表现出高活性并且在体内表现出意想不到的组织靶向特性。下面讨论dna和rna的有效递送。
4、本专利技术人已发现，对于dna递送，g1,2，3-kl和g1，2，3-rl(″第三代″树枝状聚合物)以及在一定程度上g1，2-kl、g1，2-rl(均为″第二代″树枝状聚合物)能够在存在血清的情况下转染hela和neuro2a细胞。(血清组分对体内dn本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于医学的组合物，所述组合物包含肽树枝状聚合物、核酸和脂质，
2.根据权利要求1所述用于用途的组合物，其中所述核酸是RNA。
3.根据权利要求2所述用于用途的组合物，其中所述RNA选自mRNA、ssRNA、dsRNA、sgRNA、crRNA、tracrRNA、IncRNA、siRNA、saRNA和/或自扩增RNA。
4.根据权利要求3所述用于用途的组合物，其中所述RNA是mRNA。
5.根据权利要求1所述用于用途的组合物，其中所述核酸是DNA。
6.根据权利要求5所述用于用途的组合物，其中所述DNA包括ssDNA、dsDNA、质粒和/或cDNA。
7.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述组合物包含RNA核酸和DNA核酸。
8.根据权利要求7所述用于用途的组合物，其中所述RNA核酸和DNA核酸是单个核酸分子的一部分。
9.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核酸包括经修饰的核酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，
11.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述用途涉及通过调节内源基因的表达或活性来治疗所述受试者的疾病。
12.根据权利要求11所述用于用途的组合物，其中所述调节是所述基因的表达的增加和/或所述基因的另外拷贝的外源表达的增加。
13.根据权利要求11所述用于用途的组合物，其中所述调节是所述基因的表达的降低。
14.根据权利要求11至13中任一项所述用于用途的组合物，其中所述内源基因被翻译成蛋白质或肽。
15.根据权利要求14所述用于用途的组合物，其中所述蛋白质或肽包括抗原、激素、受体、嵌合抗原受体、转录因子和/或细胞因子，诸如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21和/或干扰素。
16.根据权利要求10所述用于用途的组合物，其中所述转基因包括肿瘤抗原、病毒蛋白、细菌蛋白或寄生于哺乳动物的微生物的蛋白。
17.根据前述权利要求中任一项用于用途的组合物，其中所述组合物是疫苗。
18.根据权利要求17所述用于用途的组合物，其中所述核酸包括或编码自扩增RNA。
19.根据权利要求1至16中任一项所述用于用途的组合物，其中所述用途包括治疗所述受试者的遗传性障碍。
20.根据权利要求19所述用于用途的组合物，其中所述核酸表达在所述受试者中无功能、下调、失活或受损的基因的功能型式。
21.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核酸编码和/或包含用于编辑基因组的系统或用于改变基因表达的系统的一种或多种组分。
22.根据权利要求21所述用于用途的组合物，其中所述用于编辑基因组的系统或用于改变基因表达的系统是CRISPR/Cas系统。
23.根据权利要求21或22所述用于用途的组合物，其中所述核酸编码Cas蛋白或肽，和/或包括sgRNA、crRNA和/或tracrRNA。
24.根据权利要求23所述用于用途的组合物，其中所述核酸包括编码Cas蛋白或肽的mRNA以及含sgRNA的RNA序列。
25.根据权利要求24用于用途的组合物，其中所述编码Cas蛋白或肽的mRNA和所述含sgRNA的RNA序列是单独分子。
26.根据权利要求23或24所述用于用途的组合物，其中当存在时，所述sgRNA、所述crRNA、所述tracrRNA和所述编码Cas蛋白的核酸中的一者或多者是单个核酸的一部分。
27.根据权利要求23或24所述用于用途的组合物，其中当存在时，所述sgRNA、所述crRNA、所述tracrRNA和所述编码Cas蛋白的核酸中的一者或多者存在于两个或更多个核酸上。
28.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述组合物靶向脾、淋巴组织、肺、骨、胸腺、肝、肿瘤组织、心脏组织、骨骼肌、肾、脂肪组织和/或脑。
29.根据权利要求28所述用于用途的组合物，其中所述组合物靶向脾、淋巴组织、肺和/或骨。
30.根据权利要求29所述用于用途的组合物，其中所述核酸是RNA，例如mRNA。
31.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述用途包括向受试者施用所述组合物，使得所述核酸递送至作为白细胞的细胞，例如B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞或单核细胞；淋巴结组织细胞、髓样细胞、成纤...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于医学的组合物，所述组合物包含肽树枝状聚合物、核酸和脂质，
2.根据权利要求1所述用于用途的组合物，其中所述核酸是rna。
3.根据权利要求2所述用于用途的组合物，其中所述rna选自mrna、ssrna、dsrna、sgrna、crrna、tracrrna、incrna、sirna、sarna和/或自扩增rna。
4.根据权利要求3所述用于用途的组合物，其中所述rna是mrna。
5.根据权利要求1所述用于用途的组合物，其中所述核酸是dna。
6.根据权利要求5所述用于用途的组合物，其中所述dna包括ssdna、dsdna、质粒和/或cdna。
7.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述组合物包含rna核酸和dna核酸。
8.根据权利要求7所述用于用途的组合物，其中所述rna核酸和dna核酸是单个核酸分子的一部分。
9.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核酸包括经修饰的核酸。
10.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核酸编码转基因并且能够在靶细胞中表达所述转基因。
11.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述用途涉及通过调节内源基因的表达或活性来治疗所述受试者的疾病。
12.根据权利要求11所述用于用途的组合物，其中所述调节是所述基因的表达的增加和/或所述基因的另外拷贝的外源表达的增加。
13.根据权利要求11所述用于用途的组合物，其中所述调节是所述基因的表达的降低。
14.根据权利要求11至13中任一项所述用于用途的组合物，其中所述内源基因被翻译成蛋白质或肽。
15.根据权利要求14所述用于用途的组合物，其中所述蛋白质或肽包括抗原、激素、受体、嵌合抗原受体、转录因子和/或细胞因子，诸如il-2、il-7、il-12、il-15、il-21和/或干扰素。
16.根据权利要求10所述用于用途的组合物，其中所述转基因包括肿瘤抗原、病毒蛋白、细菌蛋白或寄生于哺乳动物的微生物的蛋白。
17.根据前述权利要求中任一项用于用途的组合物，其中所述组合物是疫苗。
18.根据权利要求17所述用于用途的组合物，其中所述核酸包括或编码自扩增rna。
19.根据权利要求1至16中任一项所述用于用途的组合物，其中所述用途包括治疗所述受试者的遗传性障碍。
20.根据权利要求19所述用于用途的组合物，其中所述核酸表达在所述受试者中无功能、下调、失活或受损的基因的功能型式。
21.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核酸编码和/或包含用于编辑基因组的系统或用于改变基因表达的系统的一种或多种组分。
22.根据权利要求21所述用于用途的组合物，其中所述用于编辑基因组的系统或用于改变基因表达的系统是crispr/cas系统。
23.根据权利要求21或22所述用于用途的组合物，其中所述核酸编码cas蛋白或肽，和/或包括sgrna、crrna和/或tracrrna。
24.根据权利要求23所述用于用途的组合物，其中所述核酸包括编码cas蛋白或肽的mrna以及含sgrna的rna序列。
25.根据权利要求24用于用途的组合物，其中所述编码cas蛋白或肽的mrna和所述含sgrna的rna序列是单独分子。
26.根据权利要求23或24所述用于用途的组合物，其中当存在时，所述sgrna、所述crrna、所述tracrrna和所述编码cas蛋白的核酸中的一者或多者是单个核酸的一部分。
27.根据权利要求23或24所述用于用途的组合物，其中当存在时，所述sgrna、所述crrna、所述tracrrna和所述编码cas蛋白的核酸中的一者或多者存在于两个或更多个核酸上。
28.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述组合物靶向脾、淋巴组织、肺、骨、胸腺、肝、肿瘤组织、心脏组织、骨骼肌、肾、脂肪组织和/或脑。
29.根据权利要求28所述用于用途的组合物，其中所述组合物靶向脾、淋巴组织、肺和/或骨。
30.根据权利要求29所述用于用途的组合物，其中所述核酸是rna，例如mrna。
31.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述用途包括向受试者施用所述组合物，使得所述核酸递送至作为白细胞的细胞，例如b淋巴细胞、t淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞或单核细胞；淋巴结组织细胞、髓样细胞、成纤维细胞、肌细胞、骨骼肌细胞、内皮细胞、肝细胞、星形细胞、神经元、星形胶质细胞、脾细胞、肺细胞、心肌细胞、肾细胞、脂肪细胞、干细胞和/或肿瘤细胞。
32.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述用途包括向受试者施用所述组合物，使得所述核酸递送至免疫细胞。
33.根据权利要求31或32所述用于用途的组合物，其中所述核酸在所述细胞中表达免疫分子或转录因子。
34.根据权利要求33所述用于用途的组合物，其中所述免疫分子是t细胞受体、嵌合抗原受体、细胞因子、诱饵受体、抗体、共刺激受体、共刺激配体、检查点抑制剂、免疫缀合物或肿瘤抗原。
35.根据权利要求31至34中任一项所述用于用途的组合物，其中所述细胞是b淋巴细胞、t淋巴细胞、中性粒细胞、树突细胞、巨噬细胞、单核细胞、髓源性抑制细胞(mdsc)、肿瘤相关巨噬细胞或肿瘤相关中性粒细胞。
36.根据权利要求35所述用于用途的组合物，其中所述核酸是rna，例如mrna。
37.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述组合物用于治疗所述受试者的癌症的方法中。
38.根据权利要求37所述用于用途的组合物，其中所述癌症是血癌，例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓增生异常综合征；或肺癌、贲门癌、肉瘤或肝癌。
39.根据权利要求37或权利要求38所述用于用途的组合物，其中所述方法包括施用抗癌剂。
40.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述组合物用于治疗所述受试者的肺部疾病或自身免疫性疾病的方法中。
41.根据权利要求19至28中任一项所述用于用途的组合物，其中所述方法是治疗所述受试者的庞贝病、肌肉萎缩疾病、肌病或肌营养不良症，例如杜氏肌营养不良症。
42.根据权利要求41所述用于用途的组合物，其中所述核酸是dna。
43.根据权利要求1至31中任一项所述用于用途的组合物，其中所述方法是治疗所述受试者的肢体缺血，诸如糖尿病性肢体缺血，并且其中所述转基因是肝细胞生长因子(hgf)、血管内皮生长因子(vegf)和/或成纤维细胞生长因子(fgf)。
44.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述两个第一肽基序独立地由单个氨基酸、二肽、三肽或四肽基序组成。
45.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物还包含两个第二分支残基(例如赖氨酸)和四个第二肽基序，
46.根据权利要求45所述用于用途的组合物，其中所述四个第二肽基序独立地由单个氨基酸、二肽、三肽或四肽基序组成。
47.根据权利要求45或46所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物还包含四个第三分支残基(例如赖氨酸)和八个第三肽基序，
48.根据权利要求47所述用于用途的组合物，其中所述八个第三肽基序独立地由单个氨基酸、二肽、三肽或四肽基序组成。
49.根据权利要求44至48中任一项所述用于用途的组合物，其中所述第一肽基序、所述第二肽基序和/或所述第三肽基序包含具有碱性侧链的氨基酸。
50.根据权利要求44至49中任一项所述用于用途的组合物，其中所述第一肽基序、所述第二肽基序和/或所述第三肽基序包含具有非极性侧链的氨基酸。
51.根据权利要求44至50中任一项所述用于用途的组合物，其中所述第一肽基序、所述第二肽基序和/或所述第三肽基序包含具有酸性侧链的氨基酸。
52.根据权利要求44至51中任一项所述用于用途的组合物，其中所述第一肽基序、所述第二肽基序和/或所述第三肽基序包含具有不带电的极性侧链的氨基酸。
53.根据权利要求44至52中任一项所述用于用途的组合物，其中所述第一肽基序、所述第二肽基序和/或所述第三肽基序包含亮氨酸(l)和/或精氨酸(r)残基。
54.根据权利要求44至53中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核心序列包含至少两个氨基酸。
55.根据权利要求44至54中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核心序列包含至多30个氨基酸。
56.根据权利要求44至54中任一项所述用于用途的组合物，其中所述核心序列包含可电离氨基酸，诸如组氨酸。
57.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物包含表2中列出的结构。
58.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物还包含组织和/或细胞靶向基序。
59.根据权利要求58所述用于用途的组合物，其中所述组织或细胞靶向基序包括肌肉靶向基序例如gaasslnia(seq id no：1)、整合素靶向基序例如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸或化学修饰，例如包含甘露糖糖基化。
60.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物还包含细胞穿透肽(cpp)。
61.根据权利要求60所述用于用途的组合物，其中所述细胞穿透肽包含肽序列xrxrrbrrxrrbrxb(seq id no：2)，其中x是6-氨基己酸并且b是β-丙氨酸。
62.根据权利要求60所述用于用途的组合物，其中所述细胞穿透肽包含tat衍生序列。
63.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物还包含烷基链、烯基链、抗体或其片段、靶向肽、糖、细胞穿透肽、内体逃逸肽、核定位基序和/或脂肪酸。
64.根据权利要求63所述用于用途的组合物，其中所述烷基或烯基链缀合至所述核心肽序列。
65.根据权利要求63或64所述用于用途的组合物，其中所述烷基或烯基链、抗体或其片段、所述靶向肽、糖、靶向肽、细胞穿透肽、内体逃逸肽、核定位基序和/或脂肪酸缀合至所述肽树枝状聚合物的c端。
66.根据权利要求63至65中任一项所述用于用途的组合物，其中所述烷基或烯基链、抗体或其片段、靶向肽、糖、靶向肽、细胞穿透肽、内体逃逸肽、核定位基序和/或脂肪酸缀合至所述肽树枝状聚合物的n端。
67.根据权利要求63至66中任一项所述用于用途的组合物，其中所述烷基或烯基链包含约5个碳至约50个碳，优选地约12至约30个碳。
68.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述脂质包括阳离子脂质、中性脂质、阴离子脂质和/或可电离脂质。
69.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述脂质包括饱和脂肪酸。
70.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述脂质包括不饱和脂肪酸。
71.根据权利要求69或70所述用于用途的组合物，其中所述脂质包含1、2、3、4、5或6条脂肪酸链。
72.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述脂质包括二油酰基磷脂酰乙醇胺(dope)和/或n-[1-(2，3-二油烯基氧基)丙基]-n,n,n-三甲基氯化铵(dotma)。
73.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述脂质包括二油酰基磷脂酰乙醇胺(dope)和二油酰基磷脂酰甘油(dopg)。
74.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述n/p比率介于约0.01∶1与100∶1之间。
75.根据权利要求74所述用于用途的组合物，其中所述n/p比率介于1∶1与50∶1之间。
76.根据权利要求75所述用于用途的组合物，其中在向受试者施用后，在脾和/或淋巴结中观察到比肝更高比例的所述组合物。
77.根据权利要求75所述用于用途的组合物，其中所述n/p比率介于0.01∶1与1∶1之间。
78.根据权利要求77所述用于用途的组合物，其中在向受试者施用后，在肺、脾和/或淋巴结中观察到比肝更高比例的所述组合物。
79.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物、所述核酸和所述脂质形成带正电的颗粒。
80.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述肽树枝状聚合物、所述核酸和所述脂质形成带负电的颗粒或带中性电荷的颗粒。
81.根据权利要求28至32中任一项所述用于用途的组合物，其中与使用基于脂质的核酸递送系统将相同核酸递送至相同组织或细胞类型相比，所述核酸至所述靶组织或细胞的递送增加了至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、65％、75％、85％、90％、95％、100％。
82.根据权利要求81所述用于用途的组合物，其中所述靶组织是脾、淋巴结、肺、肝或骨。
83.根据权利要求81或82所述用于用途的组合物，其中所述基于脂质的核酸递送系统是dotma/dope。
84.根据前述权利要求中任一项所述用于用途的组合物，其中所述施用在静脉内、肌内、肿瘤内、皮下、皮内或腹膜内进行。
85.根据前述权利要求中任一项所述用于用...
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