【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及靶向afp肽/mhc复合物的抗体、抗原结合片段、蛋白质构建体和嵌合抗原受体及其用途。
技术介绍
1、据预计，肝癌是全球第六大常见癌症和第四大癌症死亡原因。2018年年度有约841,000例新病例和782,000例死亡。75％-85％的原发性肝癌是肝细胞癌(hcc)。hcc的主要风险因素是慢性感染乙型肝炎病毒(hbv)或丙型肝炎病毒(hcv)、黄曲霉毒素污染食品、大量饮酒、肥胖、吸烟和2型糖尿病。通过接种疫苗，hbv感染已大大减少，而目前还没有疫苗可以预防hcv感染。更重要的是，hcc的负担正在稳步增长，因为肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(nafld)正在取代病毒和酒精相关的肝病成为主要的促致病剂。这些新风险因素最令人担忧的方面是它们在一般人群中的广泛传播以及它们与非肝硬化肝脏中出现的hcc的联系。
2、目前hcc的治疗仅限于切除(用于局部小肿瘤)、放射、消融、化疗栓塞、肝移植、靶向药物治疗(激酶抑制剂：索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、卡博替尼；单克隆抗体：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗)和基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法。对于许多患者来说，唯一提供的治疗是姑息治疗。肝癌的所有seer(监测、流行病学和最终结果)阶段的5年整体相对存活率为18％(早期(localized)：33％，中期(regional)：11％，晚期(distant)：2％)。因此，开发更有效的疗法仍然是紧迫的研究领域。
技术实现思路
1、本公开提供了与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体、抗
2、在一方面，本公开涉及与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含vh互补决定区(cdr)1、2和3的重链可变区(vh)；和包含vl cdr 1、2和3的轻链可变区(vl)，其中：
3、(a)vh cdr1包含gftfssyams(seq id no:78或121)；
4、(b)vh cdr2包含tinx1gtx2x3x4yyadsvkg(seq id no:341)或ainsgggstyyadsvkg(seq id no:123)；以及
5、(c)vh cdr3包含nfx5x6gsx7x8x9x10x11x12amdy(seq id no:342)或aasgyggswwgdatlda(seq id no:125)；
6、(d)vl cdr1包含agtssdvgsx13nx14vs(seq id no:343)或qgggyyvn(seq id no:129)；
7、(e)vl cdr2包含qvnkras(seq id no:88)或lntnrps(seq id no:131)；以及
8、(f)vl cdr3包含asx15rssx16x17niv(seq id no:344)；
9、以及其中：
10、x1是s、a或t；
11、x2是g、a、d、e、f、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y；
12、x3是s、a、d、f、h、k、m、n、q、r、t、w或y；
13、x4是p、a、d、e、f、g、h、k、m、n、q、r、s、t、v、w或y；
14、x5是f、d、h、n、w或y；
15、x6是d、a、e、g、i、l、m、n、p、q、s、t、v或w；
16、x7是w、f或m；
17、x8是f或w；
18、x9是l、a、g、i、m、n、q、s、t或v；
19、x10是g、a、d、e、f、h、i、l、m、n、q、r、s、t、v、w或y；
20、x11是p、a、n或t；
21、x12是p、a、d、e、g、i、l、n、q、s、t或v；
22、x13是e、a、d、g、h、i、l、m、n、p、q、s、t、v、w或y；
23、x14是y、a、d、e、f、g、h、i、l、m、p、s、t、v或w；
24、x15是y、d、f、h、i、l、m、n、q、t、v或w；
25、x16是d、a、e、f、g、h、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y；以及
26、x17是h、a、d、f、g、i、k、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。
27、在一些实施例中，x1是s；x2是g、a、d、e、f、h、k、l、m、n、q、r、s、t、w或y；x3是s、a、d、f、h、k、m、n、q、r、t、w或y；x4是p、a、e、g或q；x5是f、w或y；x6是d或e；x7是w；x8是f；x9是l、i、m或n；x10是g、a、d、e、l、m、n、q、s、t或v；x11是p；x12是p、a、d、e、g、q、s、t或v；x13是e、d、g、s、w或y；x14是y、h或w；x15是y、f、i、l、m、q、v或w；x16是d、a、f、g、h、k、n、r、s或t；以及x17是h、a、f、g、i、l、m、n、p、q、r、s、t、v、w或y。
28、在一些实施例中，x1是s；x2是g、y、n或f；x3是s、r、q、m、k或h；x4是p；x5是f；x6是d；x7是w；x8是f；x9是l；x10是g、s、n、m、e、d或a；x11是p；x12是p；x13是e或w；x14是y；x15是y；x16是d；以及x17是h、v、t、q、p、i、f或a。
29、在一些实施例中，以下一个或多个为真：(1)x2是y；(2)x3是k或h；(3)x10是d或a；(4)x2是n且x17是i；(5)x3是m且x17是q；(6)x2是n且x10是a；(7)x3是k且x10是s；(8)x17是i且x10是a；(9)x2是y，x17是i，且x10是s；或(10)x2是y，x17是q且x10是s。
30、在一方面，本公开涉及与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，其包含：包含vh互补决定区(cdr)1、2和3的重链可变区(vh)；和包含vl cdr 1、2和3的轻链可变区(vl)，其中：
31、(a)vh cdr1包含gftflnyams(seq id no:95)；
32、(b)vh cdr2包含snsgagstyysdsvkg(seq id no:97)或snsgagstyyadsvkg(seq idno:337)；以及
33、(c)vh cdr3包含gtnvgswsslhy(seq id no:99)；
34、(d)vl cdr1包含tgssnniggnyvn(seq id no:103)、tgsssniggnyvn(seq id no:112)、sgssnniggnyvn(seq id no:338)或sgsssniggnyvn(seq id no:339)；
【技术保护点】
1.一种与包含AFP肽和MHC分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
3.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中以下一个或多个为真：
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含与SEQ ID NO:76、93、119、136、168、169、172、173、174、179、180、368、377、386、395或404至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的VH；和与SEQ ID NO:84、101、110、127、144、170、171、175、176、177、178、181、182、369、378、387、396或405至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的VL。
6.如权
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是scFv。
8.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与选自SEQ ID NO:75、92、109、118、135、183、185、187、189、367、376、385、394、403和191-296的序列至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
9.如权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自SEQ ID NO:183、185、187、189、199、205、206、211、212、217、227、231、239、246、257和260的序列。
10.一种与包含AFP肽和MHC分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
11.一种与包含AFP肽和MHC分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
12.如权利要求10或11所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是单链可变片段(scFv)。
13.如权利要求10-12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性地结合包含人AFP肽和MHC分子的复合物。
14.如权利要求13所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述AFP肽包含与SEQ ID NO:3的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同的序列。
15.如权利要求10-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
16.如权利要求10-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段或人抗体或其抗原结合片段。
17.如权利要求10-16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述MHC分子是HLA-A*02:01。
18.一种与包含AFP肽和MHC分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含
19.如权利要求18所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性地结合包含人AFP肽和MHC分子的复合物。
20.如权利要求18或19所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
21.如权利要求18-20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是单链可变片段(scFv)。
22.如权利要求18-21中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述MHC分子是HLA-A*02:01。
23.一种与包含AFP肽和MHC分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含
24.如权利...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
2.如权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
3.如权利要求1或2所述的抗体或其抗原结合片段，其中：
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中以下一个或多个为真：
5.如权利要求1-4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含与seq id no:76、93、119、136、168、169、172、173、174、179、180、368、377、386、395或404至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的vh；和与seq id no:84、101、110、127、144、170、171、175、176、177、178、181、182、369、378、387、396或405至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的vl。
6.如权利要求1-4中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含与seq id no:191-296的氨基酸127-251至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的vh；和与seq id no:191-296的氨基酸1-111至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的vl。
7.如权利要求1-6中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段是scfv。
8.如权利要求7所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含与选自seq id no:75、92、109、118、135、183、185、187、189、367、376、385、394、403和191-296的序列至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％相同的序列。
9.如权利要求8所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自seq id no:183、185、187、189、199、205、206、211、212、217、227、231、239、246、257和260的序列。
10.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
11.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
12.如权利要求10或11所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是单链可变片段(scfv)。
13.如权利要求10-12中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性地结合包含人afp肽和mhc分子的复合物。
14.如权利要求13所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述afp肽包含与seq id no:3的氨基酸序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同的序列。
15.如权利要求10-14中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
16.如权利要求10-15中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是嵌合抗体或其抗原结合片段或人抗体或其抗原结合片段。
17.如权利要求10-16中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述mhc分子是hla-a*02:01。
18.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含
19.如权利要求18所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性地结合包含人afp肽和mhc分子的复合物。
20.如权利要求18或19所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
21.如权利要求18-20中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是单链可变片段(scfv)。
22.如权利要求18-21中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述mhc分子是hla-a*02:01。
23.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含
24.如权利要求23所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性地结合包含人afp肽和mhc分子的复合物。
25.如权利要求23或24所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
26.如权利要求23-25中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是单链可变片段(scfv)。
27.如权利要求23-26中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述mhc分子是hla-a*02:01。
28.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：
29.一种与包含人afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链单可变区(vhh)，所述重链单可变区包含与所选vhh序列至少80％相同的氨基酸序列，其中所述所选vhh序列是seq id no:152或seq id no:160。
30.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含重链单可变区(vhh)，所述重链单可变区包含与所选vhh序列的vhhcdr1、vhh cdr2和vhh cdr3相同的vhh cdr1、vhh cdr2和vhh cdr3，其中所述所选vhh序列是seq id no:152或seq id no:160。
31.如权利要求28-30中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述afp肽包含seqid no:3。
32.如权利要求28-31中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段是人源化抗体或其抗原结合片段。
33.如权利要求28-32中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含人igg fc。
34.如权利要求28-33中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含两个或更多个vhh。
35.如权利要求28-34中任一项所述的抗体或其抗原结合片段，其中所述mhc分子是hla-a*02:01。
36.一种与如权利要求1-35中任一项所述的抗体或其抗原结合片段交叉竞争的抗体或其抗原结合片段。
37.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的蛋白质构建体，所述蛋白质构建体包含：
38.如权利要求37所述的蛋白质构建体，其中所述t细胞接合分子是靶向人cd3ε的scfv。
39.如权利要求37或38所述的蛋白质构建体，其中所述afp肽包含与seq id no:3的氨基酸序列至少80％相同的序列。
40.如权利要求37-39中任一项所述的蛋白质构建体，其中所述mhc分子是hla-a*02:01。
41.如权利要求37-40中任一项所述的蛋白质构建体，其中所述第一功能部分和所述第二功能部分通过接头连接。
42.如权利要求41所述的蛋白质构建体，其中所述接头包含ggggs(seq id no:421)。
43.如权利要求37所述的蛋白质构建体，其中所述蛋白质构建体包含seq id no:297-300的氨基酸序列。
44.一种蛋白质构建体，所述蛋白质构建体包含：
45.如权利要求44所述的蛋白质构建体，其中所述t细胞接合分子是靶向人cd3ε的scfv。
46.如权利要求44或45所述的蛋白质构建体，其中所述第一功能部分、所述第二功能部分和所述第三功能部分通过一个或多个接头连接。
47.如权利要求44-46中任一项所述的蛋白质构建体，其中所述afp肽包含与seq idno:3的氨基酸序列至少80％相同的序列。
48.如权利要求44-47中任一项所述的蛋白质构建体，其中所述mhc分子是hla-a*02:01。
49.如权利要求44-48中任一项所述的蛋白质构建体，其中所述蛋白质构建体包含与选自seq id no:302-331的序列至少80％、85％、90％、95％或100％相同的氨基酸序列。
50.一种与包含afp肽和mhc分子的复合物结合的蛋白质构建体，所述蛋白质构建体包含：
51.如权利要求50所述的蛋白质构建体，其中所述第一重链多肽和所述第二重链多肽中的一个或两个包含至少一个突变，所述至少一个突变降低fc介导的效应子功能。
52.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：李明新，李志刚，杨帅，曾明，王素娟，徐岚，武术，
申请(专利权)人：南京传奇生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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