【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体领域，具体领域为一种达比加群酯中间体的合成方法。
技术介绍
1、达比加群酯，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，由德国boehringer ingelheim公司研发，2008年3月经欧盟委员会批准在德国和英国上市，商品名pradaxa，临床用于预防全髋或全膝置换术后患者的静脉血栓栓塞。达比加群酯是一种新型的直接凝血酶抑制剂，为达比加群的前体药物，具有可口服、强效、无需特殊用药监测及药物相互作用少等优点。
2、化合物i是制备达比加群酯药物的重要中间体。现有技术中一般采用如下合成路线：
3、
4、上述反应是以化合物vi和化合物ii为原料，经过三步反应得到目标中间体化合物i。该合成路线收率较低，成本较高，不适合工业化生产。
5、比如：其中第三步反应，cn104844571a公开了一种达比加群酯中间体环化物的制备方法，具体步骤为：(1)将((4-氰基)苯基)氨基乙酸(ii)、羰基二咪唑和第一种溶剂加入反应瓶，升温至t1进行第一次反应，反应时间为t1；(2)再加入3-((3-氨基-4-甲基苯甲酰)吡啶-2-氨基)丙酸乙酯升温至t2继续进行第二次反应，反应时间为t2；(3)再升温至t3继续进行第三次反应，反应时间为t3；(4)蒸去第一种溶剂得环化物粗品，加入第二种溶剂重结晶精制得达比加群酯中间体环化物(i)。通过该技术方案也可以看出，仅仅第三
技术实现思路
1、针对上述问题，本专利技术的目的在于提供一种收率高、成本低的达比加群酯中间体的制备方法，该方法工艺步骤简单，且在整个制备过程中生产安全、对环境无污染，便于实现工业化。
2、为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
3、一种达比加群酯中间体的合成方法，其合成路线如下：
4、
5、具体包括以下步骤：
6、(1)在缩合剂的存在下，将化合物v与化合物iv进行反应，得到化合物iii；
7、(2)在碱的存在下，将化合物iii与化合物ii进行反应，得到化合物i。
8、进一步的，所述步骤(1)中，所用缩合剂为1,1'-羰基二咪唑、n,n'-二环己基碳二亚胺或n,n'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一种。
9、进一步的，所述步骤(1)中，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。
10、进一步的，所述步骤(1)中，化合物v、化合物iv和缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
11、进一步的，所述步骤(1)中，反应温度为10～50℃。
12、进一步的，所述步骤(2)中，化合物ii、化合物iii和碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2)。
13、进一步的，所述步骤(2)中，碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸钠或碳酸氢钠中的任一种。
14、进一步的，所述步骤(2)中，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一种或多种。
15、进一步的，所述步骤(2)中，反应温度为10～50℃。
16、与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
17、本专利技术对传统的达比加群酯中间体合成路线进行了改进，该方法反应条件温和，操作简单，且收率和纯度均较高，适合工业化大规模生产。
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1.一种达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，缩合剂为1,1'-羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳二亚胺或N,N'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一种。
3.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物V、化合物IV和缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
5.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，反应温度为10～50℃。
6.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，化合物II、化合物III和碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2)。
7.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于
8.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，反应温度为10～50℃。
...【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，缩合剂为1,1'-羰基二咪唑、n,n'-二环己基碳二亚胺或n,n'-羰基二(1,2,4-三氮唑)中的任一种。
3.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，所用溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙酸异丙酯中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的达比加群酯中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，化合物v、化合物iv和缩合剂的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～1.5)。
5.根据权利要求1所述的达比...
【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，张维冰，万新强，张磊，朱萍，仲召亮，黄忠，
申请(专利权)人：江苏阿尔法集团盛基药业宿迁有限公司，
类型：发明
国别省市：
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