【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药中间体的合成相关，具体为一种达比加群酯中间体工艺合成方法。
技术介绍
1、达比加群酯，化学名称为3-[[[2-[[[4-[[[(己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1h-苯并咪唑-5-基]羰基](吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯，化学式为c34h41n7o5，是临床上最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(dtis)，是德国勃林格殷格翰公司开发的凝血酶抑制剂达比加群酯胶囊(商品名为pradaxa)于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月19日又获得fda批准，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞。其化学结构如下：用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，其化学结构式如下所示：
2、。
3、目前关于达比加群酯的制备已报道的几种合成方法，如下：
4、1 .勃林格殷格翰公司在专利wo9837075中，首次公开了达比加群酯的合成路线，其合成方法如下：
5、2 .勃林格殷格翰公司于2006年对生产工艺进行了
6、进，其合成方法如下：
7、
8、3 .勃林格殷格翰公司在专利wo2011061080a中公开了一条新的合成路线，其合成方法如下：
9、上述路线中均含有咪唑成环步骤，1、2路线通过羧酸与邻二胺缩合反应的方法合成咪唑环收率较低，且该步骤通常需要使用缩合剂，缩合剂价格昂贵不利于降低成本，同时反应温度较高，反应时间较长，且使用缩合剂成环后的中间体收率较低又会引入大量杂质，导致中间体
技术实现思路
1、针对上述不足，本专利技术提供了一种达比加群酯中间体化合物新的行之有效的合成方法，通过酰胺氨基与卤代基团的取代及进一步施托克烯化反应双键转移的反应方法得到一种苯并咪唑衍生物的新的成环工艺，有效避免现有成环工艺的诸多不足，本专利技术通过以下技术方案：
2、一种达比加群酯中间体工艺合成方法，包括以下步骤：
3、第一步，将化合物ⅰ溶于有机溶剂，加入化合物ⅱ，加入催化剂，室温下搅拌反应，反应结束后，分离产物，得到化合物ⅲ；
4、第二步，将第一步得到的化合物ⅲ溶于有机溶剂，加入化合物ⅳ，加入催化剂，室温下反应10～12h，反应结束后，分离产物得到目标产物化合物ⅴ。
5、进一步的，所述第一步反应所用溶剂为二氯甲烷及氯仿中的一种。
6、进一步的，所述第二步反应所用溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜以及二甲基甲酰胺中的一种。
7、进一步的，所述第一步反应所用催化剂为碱试剂，所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钙与有机碱三乙胺的等摩尔比例混合物，混合碱便于对反应的酸碱条件加以控制，两种碱试剂有效调节控制酰胺氨基与氯苯及酰胺羰基的施托克烯化反应的反应速率以及选择性，增强催化能力，避免单一碱试剂催化能力不足。
8、进一步的，所述第二步反应所用催化剂为碳酸钾或碳酸钠中的一种。
9、进一步的，所述第一步反应所用催化剂的用量总摩尔量为反应物化合物ⅰ的2.0～3.0eq。
10、进一步的，所述第二步反应所用催化剂的用量为化合物ⅲ的1.0～1.5eq。
11、进一步的，所述第一步反应化合物ⅰ与化合物ⅱ的摩尔量之比为1:1。
12、进一步的，所述第二步反应所用化合物ⅲ与所述化合物ⅳ的摩尔量之比为1:1.0～1.1。
13、进一步的，所述第一步反应需要向溶液中加入所用有机溶剂十分之一体积的水。
14、本专利技术的有益效果是：1.本专利技术提供了一种达比加群酯中间体化合物新的行之有效的合成方法，通过酰胺氨基与卤代基团的取代及进一步施托克烯化反应双键转移的反应方法得到一种苯并咪唑衍生物的新的成环工艺，有效避免现有成环工艺的诸多不足；2.本专利技术原料易得，反应选择性高，收率好，副产物少且副产物便于处理，操作简单，反应条件温和，适合工业化扩大规模生产；3.通过本专利技术反应路线避免引入硝基，减少生产过程中的毒性；4.采用混合碱便于对反应的酸碱条件加以控制，两种碱试剂有效调节控制酰胺氨基与氯苯及酰胺羰基的施托克烯化反应的反应速率以及选择性，增强催化能力。
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1.一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第一步反应所用溶剂为二氯甲烷及氯仿中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第二步反应所用溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜以及二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂为碱试剂，所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钙与有机碱三乙胺的等摩尔比例混合物。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为碳酸钾或碳酸钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂的用量总摩尔量为反应物化合物Ⅰ的2.0～3.0eq。
7.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂的用量为化合物Ⅲ的1.0～1.5eq。
8.根据权利要
9.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第二步反应所用化合物Ⅲ与所述化合物Ⅳ的摩尔量之比为1:1.0～1.1。
10.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第一步反应需要向溶液中加入所用有机溶剂十分之一体积的水。
...【技术特征摘要】
1.一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第一步反应所用溶剂为二氯甲烷及氯仿中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第二步反应所用溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜以及二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂为碱试剂，所述碱试剂为碳酸钾或碳酸钙与有机碱三乙胺的等摩尔比例混合物。
5.根据权利要求1所述的一种达比加群酯中间体工艺合成方法，其特征在于：所述第二步反应所用催化剂为碳酸钾或碳酸钠中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种达...
【专利技术属性】
技术研发人员：万新强，尹强，张维冰，张凌怡，仲召亮，牟奎，
申请(专利权)人：江苏阿尔法集团盛基药业宿迁有限公司，
类型：发明
国别省市：
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