【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及能够抑制微小rna-134(mir-134)活性的新化合物和组合物。特别地，本专利技术提供了能够调节人体内mir-134活性的反义寡核苷酸化合物，该化合物可用于治疗中枢神经系统病症，包括癫痫。
技术介绍
1、癫痫是一种严重的慢性神经系统病症，其特征是反复自发癫痫发作，影响全球约5000万人。
2、目前可用的抗癫痫药物通常可以控制三分之二的患者的癫痫发作，但可能对潜在的病理生理学没有效果。其余三分之一的癫痫患者具有耐药性或者遭受来自目前可用药物的严重副作用。
3、在没有进行药物治疗选择的患者中，避免患者癫痫发作的替代是生酮饮食、脑部手术、迷走神经和颅内刺激。
4、症状性(获得性)癫痫的发展被认为涉及离子通道和神经递质受体的表达改变、突触重塑、炎症、胶质增生和神经元死亡等。然而，我们对细胞和分子机制的理解仍然不完全。目前还没有在可能引发癫痫的脑损伤后进行的预防性治疗(“抗致癫痫性”)。类似地，对于癫痫持续状态(se)，没有专门的神经保护性治疗，或治疗可能导致脑损伤或癫痫的急性神经损伤，例如中风或创伤。
5、最近的数据表明，微小rna(mirna)对包括癫痫的多种神经系统病症的发病机制至关重要。mirna包含一类短的(约22nt)内源性非编码rna，其介导基因表达的转录后调节(ambros,2004nature,(2004)sep16；431(7006):350-5；bartel,2009cell,(2009)jan 23；136(2):215-33)。成熟的mirna通过
6、总之，对新的有效且安全的疗法(作为治疗或预防措施是有用的)的需求仍然没有得到显著满足，通过这些治疗或预防措施特异性靶向癫痫和其它可能导致脑损伤的神经损伤发展的过程，并且克服一些上述问题。
技术实现思路
1、本专利技术提供了作为微小rna 134(mir-134)的有效抑制剂的新化合物。这种化合物可用于医疗使用的组合物，诸如用于治疗、减轻、改善、预先性治疗或预防其中受益于mir-134的调节的疾病。这种疾病包括神经系统疾病，包括癫痫和记忆病症。
2、本专利技术的化合物是与mir-134(seq id no 1)互补的反义寡核苷酸，其包含长度为18-19个核苷酸的序列，其中该反义寡核苷酸是lna/dna混合聚体(mixmer)并且不含有超过三个连续dna核苷酸的延伸(stretch)，并且其中所述反义寡核苷酸具有1至18个硫代磷酸酯核苷间连接键。本专利技术的反义寡核苷酸与mir-134序列5’ugugacugguugaccagagggg 3’(seq id no:1)互补。
3、在一些实施方式中，本专利技术提供了反义寡核苷酸，其被设计为靶向5’gugacugguugaccagagg 3’(seq id no:2)的部分或全部。
4、在一些实施方式中，本专利技术的反义寡核苷酸被设计为靶向至少5’gugacugguugaccagag 3’(seq id no:3)。
5、在一些实施方式中，反义寡核苷酸包含序列5’ctctggtcaaccagtcac3’(seq idno:4)。
6、在一些实施方式中，反义寡核苷酸的长度为18或19个核苷酸，并且包含序列5’ctctggtcaaccagtcac3’(seq id no:4)。
7、在一些实施方式中，反义寡核苷酸的长度为18或19个核苷酸，包含序列5’ctctggtcaaccagtcac3’(seq id no:4)，并且是混合聚体。
8、在一些实施方式中，反义寡核苷酸的长度为18或19个核苷酸，包含序列5’ctctggtcaaccagtcac3’(seq id no:4)，并且是lna/dna混合聚体。
9、在一些实施方式中，反义寡核苷酸的长度为18或19个核苷酸，包含序列5’ctctggtcaaccagtcac3’(seq id no:4)，并且是具有50％至70％的lna(诸如55％至65％的lna、诸如55％至61％的lna、诸如至少50％的lna、诸如至少55％的lna)的lna/dna混合聚体。
10、在一些实施方式中，反义寡核苷酸的长度为18或19个核苷酸，包含序列5’ctctggtcaaccagtcac3’(seq id no:4)，并且是具有50％至70％的lna(诸如55％至65％的lna、诸如55％至61％的lna、诸如至少50％的lna、诸如至少55％的lna)的lna/dna混合聚体，并且其中两个核苷酸在各个端均为lna。
11、在一些实施方式中，反义寡核苷酸是seq id no 5-21或23-60中的任一个。
12、在一些实施方式中，本专利技术的反义寡核苷酸(诸如上述实施方式本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种与miR-134互补的反义寡核苷酸，包含长度为17-19个核苷酸诸如长度为18-19个核苷酸的序列，其中所述反义寡核苷酸是具有7至14个亲和力增强的核苷酸类似物的混合聚体，并且不含有超过三个连续DNA核苷酸的延伸，并且其中所述反义寡核苷酸包含1至18个硫代磷酸酯核苷间连接键。
2.根据权利要求1所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸与SEQ ID NO:3互补。
3.根据权利要求1或2所述的反义寡核苷酸，所述反义寡核苷酸包含序列SEQ ID NO:4。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸的长度为18或19个核苷酸，所述反义寡核苷酸包含SEQID NO:4并且是LNA/DNA混合聚体。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的反义寡核苷酸，其中所述反义寡核苷酸的长度为18或19个核苷酸，所述反义寡核苷酸包含SEQID NO:4，并且其中所述混合聚体的40％至70％的核苷是LNA，诸如55％至65％的LNA、诸如55％至61％的LNA、诸如至少50％的LNA、诸如至少55％的LNA。
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