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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术基本涉及病毒感染及疾病领域,且更具体而言,涉及由冠状病毒,诸如严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(sars-cov-2)所致的感染及疾病。
技术介绍
1、冠状病毒疾病2019(covid-19)大流行已为全球医学及科学界带来前所未有的挑战。减缓疾病扩散的公共卫生努力及医疗人员的出色工作有助于抗击这一大流行,但模型化数据表明严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(sars-cov-2)病毒(genbank登录号nc_045512.2、mn908947.3、yp_009724390.1,尤其qhd43416.1)将在人群中继续传播,且即使在大流行消退后仍会引起疾病[tang d,comish p,kang r,plos pathogens 16(5):e1008536(2020)]。病毒的全球扩散及种间传播通过提供可产生新爆发或突变病毒株的许多病毒宿主而进一步增加病毒对于根除工作的抗性[hu,b.,guo,h.,zhou,p.等人nat revmicrobiol(2020)]。这些因素使得sars-cov-2病毒很可能在可预见的未来很长一段时间内继续影响人类健康。
2、尽管人群中的确存在对sars-cov-2的一些预先存在的免疫性,但其随着年龄增长减弱[ng等人,science(370)6522:1339-1343(2020)且直至有效疫苗可提供广泛免疫性为止,重度疾病及死亡风险最高者仍处于危险中。使问题更复杂化的是,疾病的最严重呈现部分是由肺中过度活化的免疫反应及损伤性炎症(该效应可被某些类型的疫苗加剧)引起[tang
3、sars-cov-2的多种变异体在全球及美国传播。四种在本国迅速占据主导地位的新变异体引起了人们的关注:b.1.1.7(称为voc-202012/01或α)、501y.v2(b.1.351,β)、p.1(b.1.1.28.1,γ)、δ(b.1.617.2)及b.1.1.529(o)。关于这些变异体的研究已提供有力证据表明,其具有逃脱天然诱导的免疫性以及由当前审批通过的疫苗诱导的免疫性的潜能。
4、迄今描述的大多数中和抗体靶向sars-cov-2刺突蛋白的受体结合域(rbd)的ace2结合界面,使发展rbd内突变的病毒容易发生逃逸。抗体单药疗法显著增加此风险。来自regeneron(卡瑞单抗(casirivimab)及依德单抗(imdevimab),靶向相邻非重叠抗原表位)及eli lilly(巴尼单抗(bamlanivimab)及艾特森韦单抗(etesevimab),靶向重叠抗原表位)的双抗体混合物当中,各混合物中的两种抗体均可能容易通过单点突变逃避。实际上,近期证据展示,这类混合物在中和奥密克戎(omicron,o)上是无效的(https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.21267432v4;https://www.medrxiv,org/content/10.1101/2021.12.14.21267769v1.full-text#t1)。
5、因此,需要研发引发针对sars-cov-2,包括sars-cov-2变异体的中和活性且使病毒逃逸风险最小化的疗法。
6、本专利技术提及多个文献,其内容以全文引用的方式并入本文中作为参考。
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本文提供结合sars-cov-2刺突(s)蛋白的抗体及其抗原结合区。抗体尤其可用于抑制或中和sars-cov-2s蛋白的活性。在一些实施方案中,抗体可用于阻断病毒与其宿主细胞受体血管紧张肽转化酶2(ace2)的结合,以防止sars-cov-2病毒进入宿主细胞中和/或引发fc介导的病毒清除。在某些实施方案中,抗体可用于预防、治疗或改善个体中sars-cov-2感染的至少一种症状。在一些实施方案中,向感染sars-cov-2或具有sars-cov-2感染风险的个体预防性或治疗性地进行抗体给药。也提供来源于人抗sars-cov-2s蛋白质抗体的经分离的重链及轻链免疫球蛋白及编码此类免疫球蛋白的核酸分子。
2、抗体可为全长(例如igg1或igg4抗体)或可仅包含其抗原结合部分(例如fab、f(ab)2或scfv片段)且可经修饰以影响功能性(例如增加其在宿主中的持久性或消除残余效应功能)。在某些实施方案中,抗体为多特异性(例如双特异性)的。
3、在一个方面,提供特异性结合sars-cov-2刺突蛋白的经分离的重组单克隆抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,抗体为完全人单克隆抗体。在一些实施方案中,抗体及其抗原结合片段结合至sars-cov-2的刺突蛋白的受体结合域(rbd)内的抗原表位。在其他实施方案中,抗体及其抗原结合片段结合至刺突蛋白的rbd外的抗原表位。
4、在一些实施方案中,抗体可用于阻断sars-cov-2病毒的附接和/或防止病毒基因组进入宿主细胞中。在一些实施方案中,抗体可用于预防、治疗或改善人类宿主中sars-cov-2感染的一种或多种症状。在某些实施方案中,含有一种或多种本文所述的抗体或抗原结合片段的组合物可用于治疗sars-cov-2感染。
5、在某些实施方案中,抗体或抗原结合片段为双特异性的。在相关实施方案中,双特异性抗体或其抗原结合片段包含对sars-cov-2刺突蛋白的受体结合域中的第一抗原表位的第一结合特异性及对sars-cov-2刺突蛋白的受体结合域中的第二抗原表位的第二结合特异性,其中第一及第二抗原表位为不同且非重叠的。在其他相关实施方案中,双特异性抗体或其抗原结合片段包含对sars-cov-2刺突蛋白的受体结合域中的第一抗原表位的第一结合特异性及对sars-cov-2刺突蛋白的受体结合域外的第二抗原表位的第二结合特异性,其中第一及第二抗原表位为不同且非重叠的。
6、例示性抗sars-cov-2刺突蛋白抗体列于表1及2中。表1及2阐述例示性抗sars-cov-2刺突蛋白抗体的重链可变区(hcvr)、轻链可变区(lcvr)、重链互补决定区(hcdr1、hcdr2、hcdr3)及轻链互补决定区(lcdr1、lcdr2、lcdr3)的氨基酸序列标识符。
7、在多个方面,本文提供抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含hcvr,该hcvr包含选自表2中所列出的hcvr氨基酸序列中的一种氨基酸序列或与其具有至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.分离的抗体或其抗原结合片段,所述经分离的抗体或其抗原结合片段特异性结合严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)刺突蛋白,其中该抗体或抗原结合片段包含表6中描绘的重链互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2及HCDR3)及轻链CDR(LCDR1、LCDR2及LCDR3)的组合中的一种:
2.根据权利要求1的抗体或抗原结合片段,其包含表7中所描绘的重链可变区(VH):
3.根据权利要求1或2的抗体或抗原结合片段,其包含表7中描绘的轻链可变区(VL)。
4.根据权利要求1至3中任一项的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含以下VH/VL对之一:VH,其包含氨基酸序列SEQ ID No:131,及VL,其包含氨基酸序列SEQID No:132;VH,其包含氨基酸序列SEQ ID No:133,及VL,其包含氨基酸序列SEQ ID No:134;VH,其包含氨基酸序列SEQ ID No:135,及VL,其包含氨基酸序列SEQ ID No:136;VH,其包含氨基酸序列SEQ ID No:137,及VL,其包含氨基酸序列S
5.根据权利要求4的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含以下VH/VL对之一:VH,其包含氨基酸序列SEQ ID No:147,及VL,其包含氨基酸序列SEQ ID No:148;VH,...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.分离的抗体或其抗原结合片段,所述经分离的抗体或其抗原结合片段特异性结合严重急性呼吸道综合征冠状病毒2(sars-cov-2)刺突蛋白,其中该抗体或抗原结合片段包含表6中描绘的重链互补决定区(cdr)(hcdr1、hcdr2及hcdr3)及轻链cdr(lcdr1、lcdr2及lcdr3)的组合中的一种:
2.根据权利要求1的抗体或抗原结合片段,其包含表7中所描绘的重链可变区(vh):
3.根据权利要求1或2的抗体或抗原结合片段,其包含表7中描绘的轻链可变区(vl)。
4.根据权利要求1至3中任一项的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含以下vh/vl对之一:vh,其包含氨基酸序列seq id no:131,及vl,其包含氨基酸序列seqid no:132;vh,其包含氨基酸序列seq id no:133,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:134;vh,其包含氨基酸序列seq id no:135,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:136;vh,其包含氨基酸序列seq id no:137,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:138;vh,其包含氨基酸序列seq id no:139,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:140;vh,其包含氨基酸序列seqid no:141,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:142;vh,其包含氨基酸序列seq id no:143,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:144;vh,其包含氨基酸序列seq id no:145,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:146;vh,其包含氨基酸序列seq id no:147,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:148;vh,其包含氨基酸序列seq id no:149,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:150;vh,其包含氨基酸序列seq id no:151,及vl,其包含氨基酸序列seq idno:152;vh,其包含氨基酸序列seq id no:153,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:154;vh,其包含氨基酸序列seq id no:155或214,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:156;vh,其包含氨基酸序列seq id no:157或215,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:158;vh,其包含氨基酸序列seq id no:159,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:160;vh,其包含氨基酸序列seq id no:161,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:162;vh,其包含氨基酸序列seqid no:163,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:164;vh,其包含氨基酸序列seq id no:165,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:166;vh,其包含氨基酸序列seq id no:167,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:168;vh,其包含氨基酸序列seq id no:169,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:170;vh,其包含氨基酸序列seq id no:171,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:172;vh,其包含氨基酸序列seq id no:173,及vl,其包含氨基酸序列seq idno:174;vh,其包含氨基酸序列seq id no:175,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:176;vh,其包含氨基酸序列seq id no:177,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:178;vh,其包含氨基酸序列seq id no:179,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:180;vh,其包含氨基酸序列seq id no:181,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:182;vh,其包含氨基酸序列seq idno:183,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:184;vh,其包含氨基酸序列seq id no:185,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:186;vh,其包含氨基酸序列seq id no:187,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:188;vh,其包含氨基酸序列seq id no:189,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:190;或vh,其包含氨基酸序列seq id no:191,及vl,其包含氨基酸序列seqid no:192。
5.根据权利要求4的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含以下vh/vl对之一:vh,其包含氨基酸序列seq id no:147,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:148;vh,其包含氨基酸序列seq id no:191,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:192;vh,其包含氨基酸序列seq id no:157或215,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:158;vh,其包含氨基酸序列seq id no:183,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:184;vh,其包含氨基酸序列seqid no:155或214,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:156;或vh,其包含氨基酸序列seq idno:177,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:178。
6.根据权利要求5的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含:vh,其包含氨基酸序列seq id no:147,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:148。
7.根据权利要求5的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含:vh,其包含氨基酸序列seq id no:191,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:192。
8.根据权利要求5的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含:vh,其包含氨基酸序列seq id no:157或215,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:158。
9.根据权利要求5的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含:vh,其包含氨基酸序列seq id no:183,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:184。
10.根据权利要求5的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含:vh,其包含氨基酸序列seq id no:155或214,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:156。
11.根据权利要求5的抗体或其抗原结合片段,所述抗体或其抗原结合片段包含:vh,其包含氨基酸序列seq id no:177,及vl,其包含氨基酸序列seq id no:178。
12.根据权利要求1至11中任一项的抗体或其抗原结合片段,其中该抗体或其抗原结合片段阻断sars-cov-2与宿主细胞上的血管紧张肽转化酶2(ace2)的结合和/或介导fc介导的sars-cov-2清除。
13.根据权利要求1至12中任一项的抗体或其抗原结合片段,其中该抗体或其抗原结合片段诱导针对感染sars-cov-2的细胞的补体依赖性细胞毒性(cdc)、抗体依赖性细胞毒性(adcc)和/或抗体依赖性细胞吞噬作用(adcp)。
14.根据权利要求12或13的抗体或其抗原结合片段,其中该细胞为人源细胞。
15.根据权利要求1至14中任一项的抗体或其抗原结合片段,其为多克隆、单克隆、嵌合、人源化或完全人抗体。
16.根据权利要求15的抗体或其抗原结合片段,其为完全人抗体。
17.根据权利要求1至16中任一项的抗体或其抗原结合片段,其为fab、f(ab)2或scfv片段。
18.根据权利要求1至17中任一项的抗体或其抗原结合片段,其为双特异性抗体。
19.一种抗体组合,所述抗体组合包含至少两种如权利要求1至18中任一项的抗体或其抗原结合片段。
20.根据权利要求19的抗体组合,所述抗体组合包含:
21.根据权利要求20的抗体组合,所述抗体组合包含至少两种如项目(ii)中所定义的额外的抗体或其抗原片段。
22.根据权利要求20的抗体组合,所述抗体组合包含至少三种如项目(ii)中所定义的额外的抗体或其抗原片段。
23.根据权利要求20的抗体组合,所述抗体组合包含至少四种如项目(ii)中所定义的额外的抗体或其抗原片段。
24.根据权利要求19的抗体组合,所述抗体组合包含:
25.根据权利要求24的抗体组合,所述抗体组合包含至少两种如项目(ii)中所定义的额外的抗体或其抗原片段。...
【专利技术属性】
技术研发人员:I·鲁丁克,Y·N·阿布迪切,J·L·巴斯,
申请(专利权)人:塔勒姆治疗有限责任公司,
类型:发明
国别省市:
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