本发明专利技术提供用于工业化生产具有优异的免疫抑制作用的化合物的２－氨基－２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－１，３－丙二醇盐酸盐（化合物Ｉ）的制备方法。［解决方法］该２－氨基－２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－１，３－丙二醇盐酸盐的制备方法的特征在于：在溶剂中、在碱存在下，使４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，得到３－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］丙烯酸乙酯，将所得的３－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化、碘化，接着进行硝基化，制成１－苄氧基－３－［３－氯－４－（３－硝基丙基）苯硫基］苯，然后用甲醛液制成２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－２－硝基－１，３－丙二醇，将其还原。
【技术实现步骤摘要】
,3-丙二醇盐酸盐或其水合物的 ...的制作方法
本专利技术涉及副作用少、具有优异的免疫抑制作用的2-氨基2- 乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐(以下简称为“化合物I”)的制备方法及其 新型的制备中间体。
技术介绍
上述化合物I是具有优异的免疫抑制作用、具有取代二芳硫结构的2-氨基-1， 3-丙二醇衍生物，已知在各种病态(慢性类风湿性关节炎、肾炎、变形性膝关节炎、全身性 红斑狼疮等自身免疫疾病，炎症性肠病等慢性炎症性疾病以及哮喘、皮肤炎等变应性疾病 等)的治疗等医药用途中有用(专利文献1中实施例46的化合物)。对于化合物I的制备 方法，在专利文献1国际公开小册子中有具体记载。但是，专利文献1所示的制备方法难以 以工业化规模实施，在制备的操作性、纯化效率以及收率等方面需要进一步的改善，必须发 明适合实际生产的制备方法。专利文献1 :W003/029205小册子
技术实现思路
专利技术所要解决的课题为了工业化生产高品质的化合物I作为药物，除了要开发适合实际生产水平的新 型制备中间体之外，还必须解决减少柱层析纯化步骤、改善制备步骤的操作性或收率、提高 纯度或减少有害溶剂等课题。解决课题的方法本专利技术人等为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现通过将新型化合物 3- 丙烯酸乙酯、1-苄氧基-3- 苯以及2- 乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇用 作制备中间体，可以以简便的操作制备适合实际生产水平的化合物I，从而完成了本专利技术。S卩，本专利技术涉及1)2-氨基-2- 乙基]_1，3_丙二醇盐酸盐或 其水合物的制备方法，其特征在于在溶剂中、在碱存在下，使4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯 苯甲醛与二乙基膦酰基乙酸乙酯反应，制成3-丙烯酸 乙酯，将所得的3-丙烯酸乙酯还原，进行甲磺酰化， 然后进行碘化，接着进行硝基化，制成1-苄氧基-3_ 苯，使用甲醛，将所得的1-苄氧基-3_苯进行羟甲基 化，制成2-乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇，将所得 2- 乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇还原。2)2-氨基-2-乙基]_1，3丙二醇盐酸 盐或其水合物的制备中间体，其特征在于该制备中间体是新型的3-丙烯酸乙酯或其水合物。3)2-氨基-2-乙基]_1，3_丙二 醇盐酸盐或其水合物的制备中间体，其特征在于该制备中间体是新型的1-苄氧 基-3-苯或其水合物。4) 2-氨基-2- 乙基]_1，3_丙二醇盐酸盐 或其水合物的制备中间体，其特征在于该制备中间体是新型的2-乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物。专利技术效果本专利技术的原料化合物3-丙烯酸乙酯、1-苄 氧基-3-苯、2-乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇或其水合物均是未具体公开的新型化合物，且其有用 性尚未为人所知。使用这些3-丙烯酸乙酯、1-苄氧 基-3-苯、2-乙 基]-2-硝基-1，3-丙二醇作为制备中间体，可以改善适合实际生产水平的稳定的收率，实 现简便的纯化等，从而可提供化合物I的工业化制备方法。实施专利技术的最佳方式本专利技术是化合物I的工业化方案的制备方法(参照方案I)，其特征在于使用三 氯化铋和硼氢化钠还原3-丙烯酸乙酯，再使用硼氢化 钾和氯化锂进行还原，使甲磺酰氯与所得的醇衍生物作用，进行甲磺酰化，然后将其通过碘 化钠进行碘化，再使用亚硝酸钠制成1-苄氧基-3_苯。 在碱存在下。使甲醛与其反应，制成2-乙基]-2-硝 基-1，3-丙二醇，再使用氢氧化钯_碳进行还原。 (方案I)本专利技术的新型原料化合物3-丙烯酸乙酯(3)、 1-苄氧基-3-苯(8)、2-乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)或它们的水合物如下获得。S卩，在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等有机溶剂中，在碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、 碳酸钠等碱存在下，将4-(3_苄氧基苯硫基)-2_氯苯甲醛(1)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(2)加热至50 80°C，搅拌3 8小时，然后用冰水冷却反应混合物，在搅拌下加入水，过滤 析出的晶体，用2-丙醇-水洗涤，得到3-丙烯酸乙酯(3)的粗结晶。将粗结晶溶解于乙酸乙酯中，进行水洗，减压浓缩有机层，得到淡黄色油状 物。加入丙酮，冷却搅拌下加入水(根据需要添加晶种)，使其结晶。再加入水，冷却搅拌，然 后过滤晶体，用丙酮水洗涤，在40°C以下进行干燥，可得到3-丙烯酸乙酯(3)或其水合物。接着将3-丙烯酸乙酯(3)溶解于四氢呋喃、 甲醇或乙醇等醇或者它们的混合溶剂中，在30 40°C搅拌下加入三氯化铋和硼氢化钠，再 加入三氯化铋和硼氢化钠，使还原终止，然后进行处理，得到淡黄色油状物。将其溶解于四 氢呋喃等有机溶剂中，在25°C以下的温度下加入硼氢化钾、氯化锂、再加入甲醇、乙醇等醇， 在30 50°C的温度下搅拌1 3小时，然后进行处理。将所得微黄色油状物溶解于乙酸 乙酯等有机溶剂中，在三乙胺、吡啶等碱存在下、在20°C以下的温度下加入甲磺酰氯，搅拌1 3小时，然后进行处理，得到淡黄色油状物。将其溶解于乙酸乙酯、二甲基甲酰胺等混合 溶剂中，在搅拌下加入碘化钠，在50 80°C的温度下加热搅拌3 5小时，然后处理，得到 黄色油状物。将该油状物溶解于二甲基甲酰胺等有机溶剂中，在搅拌下加入间苯三酚、亚硝 酸钠，在20 35°C下搅拌4 6小时。向反应液中加入硫代硫酸钠五水合物等食盐水溶 液，进行处理、纯化，可得到为淡黄色油状物的1-苄氧基-3-苯⑶或其水合物。将1-苄氧基-3-苯(8)溶解于乙腈、四氢呋喃 等有机溶剂，在冰冷却下加入甲醛液体，在1，8- 二氮杂双环十一碳-7-烯、1，5- 二 氮杂双环酮-5-烯、二氮杂双环辛烷、三烷胺、氢氧化钠、氢氧化钾等碱 的存在下，在反应温度0 60°C、反应时间1 3小时下进行反应，然后进行处理，可得到 2-乙基]-2-硝基-1，3-丙二醇(9)或其水合物。在乙醇等有机溶剂中、氢氧化钯_碳等催化剂存在下、反应温度室温 60°C、氢压 常压 507kPa下还原2- 乙基]-2-硝基-1，3-丙 二醇(9)，制成2-氨基-2-乙基]_1，3-丙二醇，接 着将2-氨基-2- 乙基]-1，3-丙二醇溶解于乙醇、 2-丙醇、乙酸乙酯等有机溶剂或其混合溶剂中，通过与盐酸作用，以简便的操作即可以获得 收率良好且高纯度的化合物I的原药(2-氨基-2- 乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐)。这里，用作起始原料的4-(3-苄氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛(1)可以通过硫代氨基 甲酸二甲酯法(J. Org. Chem.，31，3980 (1966))将市售的3-苄氧基苯酚(10)制成苯硫酚衍 生物，与市售的2-氯-4-氟苯甲醛反应，从而容易地获得(参照方案II)。 (方案II)由以上的本专利技术，可提供化合物I的优异的工业化生产方法。下面通过具体例子说明本专利技术，但本专利技术并不受这些例子的限定。0-(3_苄氧,某)苯某硫代tS-(3_苄氧,某)苯某硫代M某甲酸二甲酯(12)在减压下(4.53kPa)、在内部温度 270 285°C下，将 100g(348mmol)0-(3-苄氧 基)苯基硫代氨基甲酸二甲酯(11)搅拌1小时。在室温下放置冷却，然后在内部温度50°c 下加入200mL 二异丙醚，在室温下搅拌，使其结晶，再加入IOOmL 二异丙醚，然后在冰水冷 却下搅拌1小时，滤取析出的晶体，用50mL用冰水冷却本文档来自技高网...
【技术保护点】
２－氨基－２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－１，３－丙二醇盐酸盐的制备方法，其特征在于：在有机溶剂中、在钯催化剂的存在下，利用氢将２－［２－［４－（３－苄氧基苯硫基）－２－氯苯基］乙基］－２－硝基－１，３－丙二醇进行还原，接着使所得还原产物与盐酸作用。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：津吹猛，小林健一，小松秀孝，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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