【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术涉及生物技术和医学的分支。特别描述了治疗组合物用于通过同时阻断表皮生长因子和pd1/pd1配体的信号传导途径来治疗上皮源性肿瘤患者中的用途。
技术介绍
1、免疫系统产生的抗肿瘤反应由称为“检查点”的分子负调节，其中pd1受体及其pdl1配体最为突出。阻断这些控制点抑制信号传输的单克隆抗体(acm)(抗-cpi：免疫检查点抑制剂)诱导更有效的抗肿瘤反应。截至2020年12月，七种mab抑制剂已被批准用于治疗多种“免疫敏感性”恶性肿瘤，诸如黑色素瘤、肺癌、鳞状头颈部肿瘤、肝癌、尿路上皮癌、胃癌、乳腺和结直肠肿瘤(ravindranathan d等人(2021)biology，10:325)。其中最成功的acm包括针对pdl1的pd1特异性(抗-pd1)的纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)以及阿替利珠单抗(atezolizumab)和德瓦鲁单抗(durvalumab)。这些疗法已被证明对表达pdl1分子并具有高频率突变的那些肿瘤中更有效，并且如果抑制信号被阻断，免疫细胞的浸润可能能够攻击肿瘤(gibney gt等人(2016)lancet oncol.17(12):e542-e551)。此外，还开发了针对pd1/pdl1的低分子量抑制剂，其在阻断该信号通路方面具有令人鼓舞的结果，而没有显示出与免疫系统相关的副作用(liu ch等人(2021)cancercell int.21:e1-e17)。
2、表皮生长因子受体(egfr)是酪氨酸激酶受体和已知的致癌基因(y
3、参与egfr信号传导的最重要的分子之一是gtp酶kras。这种分子也激活参与肿瘤发生的多种信号级联。大约30％的人类肿瘤的kras编码基因发生突变，这导致egf-r级联的某些组成型激活，而与常规膜受体激活无关(fernández-medarde,a等人(2011)genes andcancer.2:344-358)。
4、该基因中的突变在这些瘤形成中的一些(诸如胰腺癌)中占优势，在90％的肿瘤中显示突变。在其它腺癌诸如结肠中，其存在于40％的腺癌中。在肺的情况下，kras突变存在于所有非小细胞肺肿瘤的30％中，主要在腺癌组织学中(moore ar等人(2020)nat revdrug discov.19(8):533-552)。
5、在诸如胰腺和结肠等肿瘤中，kras突变的存在有利于肿瘤生长和对治疗的抗性(haigis km等人(2008)nat genet.40:600-8.；bournet b等人(2016)clin translgastroenterol.7:e157)。然而，在其它肿瘤诸如肺腺癌中，关于该基因中的突变的预后价值存在争议性数据(shepherd fa等人(2013)j clin.oncol.31(17):2173-81；zer a等人(2016)j thoracic.oncol.11(13):312-23)。在晚期结肠肿瘤中，天然kras的存在是egfr特异性acm帕尼单抗(panitumumab)和西妥昔单抗(cetuximab)治疗临床益处的预测指标。此外，尼妥珠单抗nimotuzumab(另一种抗-egfr药物)与吉西他滨(gencitabine)的联合使用为肿瘤呈天然kras的晚期胰腺癌患者提供了临床益处(schultheis b等人(2017)ann.oncol.28:2429-35)。然而，在egfr信号级联突变的患者的任何亚组中(特别是在kras中)，使用西妥昔单抗治疗cpcnp都没有显示出临床优势。另一方面，肿瘤中kras的突变与否本身并不影响或制约患者对抗-pd1/pdl1的acm的临床反应。在肺癌中使用抗-pd1/pdl1的acm的iii期临床试验中，对于具有突变的kras肿瘤的患者观察到显著的临床益处(borghaei,h等人(2015)n engl j med.373(17):1627-1639；socinski ma等人(2018)nengl j med.378(24):2288-2301)。与这一发现相一致的是，最近的临床试验表明，在接受抗-pd1/pdl1 mab治疗的患者中，kras突变的其它联合突变(共突变)的存在可能导致更好或更差的反应。特别是，在kras与tp53基因共突变的肺腺癌中，它们会导致免疫原性肿瘤对cpi更敏感，而stk11的共突变产生对这种类型的治疗更具抗性的低炎症肿瘤(dong zy等人(2017)clin cancer res 23:3012-3024；skoulidis f等人(2018)cancer discov；8:822-835)。
6、鉴于egfr信号传导阻断疗法和cpi的成功，几项研究评价了两种方法在不同的治疗生态中联合治疗的益处，结果各不相同。几位作者探讨了将抗-pd1/pdl1的acm与tki疗法结合是否可取，所述tki疗法通过突变的egfr变体阻断肺癌患者中的异常信号传导。这些研究表明该组合没有优势，并且显著增加了毒性(yang jc等人(2019)j thorac oncol.；14(3):553-9；schoenfeld aj等人(2019)ann oncol.30(5):839-44)。其他作者评估了耐昔妥珠单抗necitumumab(另一种抗-egfr的acm)在肺癌患者中的联合应用。在这项研究中，毒性是可控的，但没有临床相关影响的证据(besse b等人(2020)lung cancer.142:63-69)。在这些试验中，没有一项报道与kras分子的状态有关。
7、本专利技术首次报道了一种治疗组合物的用途，该组合物将阻断pd1与pdl1之间的相互作用的ac与在具有天然kras的患者中诱导针对本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.治疗组合物在治疗上皮源性肿瘤中的用途，所述治疗组合物包含诱导针对表皮生长因子EGF的特异性抗体Ac产生的疫苗组合物和阻断PD1/PD1配体信号传导途径的化合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述上皮源性肿瘤表达人KRAS蛋白的天然形式。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述天然KRAS的特征在于具有选自包括以下各项的组的序列：SEQ ID NO.:1和SEQ ID NO.:2。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述诱导产生针对EGF的Ac的疫苗组合物包含重组人EGF与转运蛋白之间的缀合物作为活性成分。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述转运蛋白选自包括以下各项的组：
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述疫苗组合物另外具有选自包括以下各项的组的佐剂：
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述阻断PD1/PD1配体信号传导途径的化合物选自包括以下各项的组：
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗-PD1的Ac选自包括以下各项的组：纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、MEDI060
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗-PDL1的Ac选自包括以下各项的组：阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、阿维单抗和MDX-1105。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的用途，其中通过确定在患者的肿瘤细胞样本中天然KRAS的存在或不存在来选择患者，存在有天然KRAS的患者被选择用于治疗样本天然。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的用途，其用于治疗选自包括以下各项的组的肿瘤：非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝细胞癌、Merkel细胞癌、肾细胞癌、子宫内膜癌、乳腺癌和皮肤鳞状细胞癌。
12.一种将患者分层为治疗组合物治疗的响应者或无响应者的方法，所述治疗组合物包含阻断EGF的化合物和阻断PD1/PD1配体信号传导途径的Ab，其中通过确定在患者的肿瘤细胞样本中天然KRAS的存在或不存在来选择患者。
13.根据权利要求12所述的方法，其中如果在其肿瘤样本中检测到存在天然KRAS，则认为所述患者是所述治疗的响应者。
14.根据权利要求13所述的方法，其中在所述患者的肿瘤样本中，PD-L1水平低于1％。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.治疗组合物在治疗上皮源性肿瘤中的用途，所述治疗组合物包含诱导针对表皮生长因子egf的特异性抗体ac产生的疫苗组合物和阻断pd1/pd1配体信号传导途径的化合物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述上皮源性肿瘤表达人kras蛋白的天然形式。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述天然kras的特征在于具有选自包括以下各项的组的序列：seq id no.:1和seq id no.:2。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述诱导产生针对egf的ac的疫苗组合物包含重组人egf与转运蛋白之间的缀合物作为活性成分。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述转运蛋白选自包括以下各项的组：
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述疫苗组合物另外具有选自包括以下各项的组的佐剂：
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述阻断pd1/pd1配体信号传导途径的化合物选自包括以下各项的组：
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述抗-pd1的ac选自包括以下各项的组：纳武单抗、帕博利珠单抗、西米普利单抗、medi0608和匹地利珠单抗。
<...【专利技术属性】
技术研发人员：T·克罗姆贝特拉莫斯，C·梅萨帕迪略，K·里昂蒙松，Z·玛佐拉赫尔拉，D·萨韦德拉赫恩南德斯，P·洛伦佐路易斯阿尔瓦雷斯，G·迪，M·雷德，R·埃文斯，J·穆赫切，K·李，A·哈德逊，C·约翰逊，
申请(专利权)人：分子免疫中心，
类型：发明
国别省市：
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