本发明专利技术涉及含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途，其含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的结构式如下：同时，一种药物组合物含有有效剂量的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及药用载体。该化合物或含有该化合物的药物组合物可用于制备预防或治疗艾滋病。由体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该类化合物具有较强的抗HIV‑1生物活性，显著抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低细胞毒性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药，特别涉及含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
1、人类免疫缺陷病毒(hiv)是导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)的罪魁祸首。hiv攻击人体t淋巴细胞，破坏细胞免疫和体液免疫过程，从而使免疫系统失去功能。
2、hiv病毒的生命周期包括以下5个步骤：(1)与宿主t淋巴细胞吸附并逐步融合，将基因组rna释放到宿主细胞内；(2)在逆转录酶的作用下，rna逆转录成dna；(3)病毒dna整合到宿主的基因组中；(4)借助宿主细胞内的酶和物质进行转录和翻译，合成病毒所需的基因组和蛋白；(5)在宿主内完成组装，释放到宿主细胞外。这些病毒继续侵染新的宿主细胞，从而破坏宿主免疫系统。hiv病毒的整个生命周期中有一些关键的酶：融合酶，逆转录酶，蛋白酶，整合酶；其中逆转录酶(rt)发挥着重要作用，也是设计抗hiv-1药物的重要靶点，目前上市的逆转录酶抑制剂共有14种。
3、rt抑制剂可分为核苷类逆转录酶抑制剂(nrtis)以及非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis)。核苷类逆转录酶抑制剂与底物竞争性的作用于rt活性位点，具有选择性差，毒性高等缺点。非核苷类逆转录酶抑制剂则是以非竞争性的方式结合于距逆转录酶活性位点约距离的变构结合口袋，即非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(nnibp)。nnrtis具有选择型高，活性高等特点，目前临床上使用的nnrtis主要是第二代抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(rilpivirine,rpv)和依曲韦林(etravirine,etr)。
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p>4、然而，较差的水溶性(etr,<<1μg/ml；rpv,20ng/ml)，低的病人响应率(etr,36.5％；rpv,27.3％)，以及在长期服用中产生的毒副作用限制了他们在临床上的使用。此外，耐药病毒株的产生大大降低了药物的疗效。因此开发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。
技术实现思路
1、针对现有技术的不足，本专利技术提出了含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途，该种化合物具有较强抗hiv-1生物活性，可以显著抑制被hiv-1病毒感染的mt-4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。
2、为解决上述技术问题，本专利技术的第一目的是提供含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物，结构式如下：
3、
4、其中，r1为2、3、5、6取代位上的至少一个取代基，所述r1包括氢、氰基、硝基、羟基、卤素、氨基、c3～6环烷氧基、c3～6环烷氨基、任选被取代的c1～6烷基、任选被取代的c2～6烯基、任选被取代的c2～6炔基或c1～6烷氧基、羧基、酯基、酰胺基、磺酰胺基中的至少一种；
5、ar包括取代或未取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基中的任意一种；
6、x包括-ch2-、-nh-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-中的任意一种连接基；
7、r2包括f、cl、br、i中的任意一种。
8、通过上述技术方案，本专利技术的化合物中，在嘧啶母核5位碳上引入卤原子，目的是通过增强化合物与周围氨基酸的极性相互作用来提高目标化合物的抗病毒活性。同时，左翼上联芳基结构能深入结合口袋加强与高度保守氨基酸残基phe227，trp229之间的结合力，进一步提高目标化合物抗耐药病毒株的生物活性。该种化合物为hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis)，不仅具有较强的生物活性，还具有较小的细胞毒性和较高的选择系数。
9、本专利技术的第二目的是提供含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，步骤如下：
10、选用化合物ii为2-氯嘧啶类衍生物，化合物iii为4-氰基苯胺ii；在溶剂中，以化合物ii与化合物iii为原料，在酸的作用下发生反应，得到化合物i，其反应通式如下：
11、
12、进一步地，所述溶剂包括丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
13、进一步地，所述酸包括甲酸、乙酸、草酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中至少一种。
14、进一步地，所述化合物ii、化合物iii与酸的摩尔比为1:(1～2):(5～10)。
15、进一步地，所述反应过程中，反应温度为50～150℃，反应时间为5～12h。
16、优选的，反应温度为80～100℃。
17、本专利技术的第三目的在于提供一种含有有效剂量的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及药用载体的药物组合物。
18、进一步地，所述药用载体包括可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物中的任意一种。
19、进一步地，所述可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物或衍生物中的任意一种。
20、本专利技术的第四目的在于提供含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物在制备预防和治疗艾滋病的药物中的应用。
21、综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
22、本专利技术基于二芳基嘧啶类化合物与hiv逆转录酶的结合模式，在嘧啶母核5位碳上引入卤原子，得到含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物，其目的是通过增强化合物与周围氨基酸的极性相互作用来提高目标化合物的抗病毒活性。同时左翼上联芳基结构能深入结合口袋加强与高度保守氨基酸残基phe227，trp229之间的结合力，进一步提高目标化合物抗耐药病毒株的生物活性。实验结果显示，该种化合物具有较强的抗hiv-1生物活性，显著抑制被hiv-1病毒感染的mt-4细胞内的病毒复制，并且具有较低细胞毒性。
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【技术保护点】
1.含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物，其特征在于，结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
3.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸包括甲酸、乙酸、草酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中至少一种。
5.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物II、化合物III与酸的摩尔比为1:(1～2):(5～10)。
6.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应过程中，反应温度为50～150℃，反应时间为5～12h。
7.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量如权利要求1所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物及药用载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药用载体包括可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物中的任意一种。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物或衍生物中的任意一种。
10.一种如权利要求1所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物在制备预防和治疗艾滋病的药物中的应用。
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【技术特征摘要】
1.含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物，其特征在于，结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：
3.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸包括甲酸、乙酸、草酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸中至少一种。
5.根据权利要求2所述的含联芳基结构的卤代二芳基嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物ii、化合物iii与酸的摩尔比为1:(1～2):(5～10)。
6.根据权利要求2...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈芬儿，王帅，陈晓梅，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：
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