【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，并且具体地涉及一种用作wee1抑制剂的吡唑并嘧啶酮化合物、其制备方法、药物组合物及其用于预防和/或治疗wee1激酶相关疾病中的用途。
技术介绍
1、细胞周期是一个高度调节和控制的过程。正常细胞周期在g1/s转换、s期和g2/m转换处有检查点，为dna损伤修复留出足够的时间。由于tp53突变，许多人类癌细胞受到g1/s检查点的缺乏调控，因此严重依赖g2/m检查点调控。wee1激酶是g2/m检查点的关键调节因子(c.j.matheson,d.s.backos,p.reigan,trends in pharmacological sciences,2016,37:872)，属于非典型酪氨酸激酶，在酪氨酸15(y15)上磷酸化cdk1(也称为cdc2)，导致其功能失活。cdk1招募细胞周期蛋白a和b启动有丝分裂。通过wee1抑制剂来废除g2检测点可能选择性的使p53缺陷性癌细胞对dna损伤敏感，避免对周围正常组织产生影响。wee1也调节s期的cdk活性，阻止正常的s期进程中dna损伤的诱导。此外，wee1在同源重组(hr)修复中起积极调节作用，同源重组修复是dna双链断裂修复的重要路径。
2、wee1在许多癌症中高度表达，包括乳腺癌、肺癌、宫颈癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、肝细胞癌。此外，wee1的高度表达与多种类型癌症的不良预后有关。抑制wee1激酶活性从而移除g2/m检查点的功能是一种有潜力的策略来驱动肿瘤细胞进入到计划外的有丝分裂，从而经历有丝分裂
3、目前已经报道了一些wee1抑制剂(例如:wo2007126122a1,wo2019173082a1,wo2018011569a1,wo2018162932a1,wo2018090939,wo2019074981等)，但本领域仍然亟需新的wee1抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的wee1抑制剂，以满足临床未满足的用药需求。
技术实现思路
1、一方面，本专利技术提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：
2、
3、其中，
4、a环选自苯基和5-10元杂芳基；
5、b环选自苯基、5-10元杂芳基和5-6元杂环基；
6、q1选自n和cra，ra选自h、卤素、-oh、-nh2、-nhc1-6烷基、-c1-6烷基和-卤代c1-6烷基；
7、l1选自单键、-c2-4亚烯基-、-c2-4亚炔基-、-c(o)-c2-4亚炔基-、-c1-6亚烷基-c2-4亚炔基-、-c(o)nh-、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-s(o)2-、-s(o)2nh-、-nhs(o)2-、-c1-6亚烷基-c(o)-、-c1-6亚烷基-c(o)n(rb)-；所述c1-6亚烷基、c2-4亚烯基和c2-4亚炔基各自任选地被一个或多个选自卤素、-c1-6烷基、-c1-6烷氧基、-卤代c1-6烷基、氧代基、羟基、-cn和-nh2的取代基取代；
8、l2选自单键、-nh-、-s-、-c(o)nh-和-nhc(o)-；
9、l3选自单键、-ch2-、-c(o)nh-和-c(o)-；
10、并且，当l1为单键时，必须满足以下两个条件之一：
11、i)l3为单键，且l2不为nh；ii)l3不为单键；
12、r1选自-c3-6环烷基和4-12元杂环基；所述c3-6环烷基和4-12元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、-orb、-nrbrc、-c1-6烷基、-卤代c1-6烷基、-卤代c1-6烷氧基、-c1-6亚烷基-orb、-c1-6亚烷基-nrbrc、-c3-8环烷基、4-8元杂环烷基、-srb、-cn、-c(o)rb、-c(o)orb、-c(o)nrbrc、-nrbc(o)rc、-nrbc(o)orc、-s(o)2rb和-nrbs(o)2rc的取代基取代；
13、或者r1选自-c1-6烷基，所述c1-6烷基任选地被一个或多个选自卤素、-orb和-nrbrc的取代基取代；
14、rb、rc各自独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和4-12元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-6环烷基和4-12元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、-cn和-nh2的取代基取代；
15、r2各自独立地选自h、卤素、羟基、-cn、-c1-6烷基、-oc1-6烷基、-nhc1-6烷基、-n(c1-6烷基)2、-c2-4烯基、-c2-4炔基、-c3-6环烷基和4-6元杂环基；所述c1-6烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、-c3-6环烷基和4-6元杂环基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、-cn、-nh2和-c1-6烷基的取代基取代；
16、或者任意两个相邻r2与其相连的原子一起形成5-7元的杂环基、5-6元杂芳环和c5-7环烷基；所述5-7元杂环基、5-6元杂芳环和c5-7环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、-羟基、-cn、-nh2和-c1-6烷基的取代基取代；
17、r3选自氢、卤素、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-8环烷基、4-8元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；所述的c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基、4-8元杂环基、苯基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、-cn、-nh2、-c1-6烷基的取代基取代；
18、r4各自独立地选自卤素、氰基、硝基、-c1-6烷基、-c2-6烯基、-c2-6炔基、-c3-12环烷基、4-12元杂环烷基、5-6元杂芳基、-ord、-srd、-nrdre、-nrdc(o)re、-nrds(o)2re、-c(o)rd、-c(o)nrdre、-s(o)2nrdre、-s(o)2nhrd和-n＝s(o)rdre；所述c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-12环烷基、4-12元杂环烷基和5-6元杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、-cn、-nh2、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-c1-6亚烷基-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-cn、-卤代c1-6烷基、-s(o)2c1-6烷基和-c1-6亚烷基-s(o)2c1-6烷基的取代基取代；
19、rd、re各自独立地选自h、-c1-6烷基、-c3-6环烷基和4-12元杂环烷基；所述c1-6烷基、c3-6环烷基、4-12元杂环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、-cn、-nh2的取代基取代；
20、或者，任意两个相邻的r4与其本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中A环选自苯基、吡啶基、噻吩基和吡唑基；优选地，A环选自苯基和噻吩基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中B环选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和噻唑基；优选地，B环选自吡啶基和苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中Q1选自N、CH、CF、C-NH2、C-CH3和C-OH；优选地，Q1为CH。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中L1选自单键、-C2-4亚烯基-、-C2
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中L2选自单键、-NH-、-S-、-C(O)NH-和-NHC(O)-；优选地，L2选自-NH-、-C(O)NH-和-NHC(O)-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中L3选自单键、-CH2-和-C(O)-；优选地，L3选自单键和-CH2-。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中R1选自5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、-OH、-OCH3、-NH2、-N(C1-3烷基)2、-C1-3烷基、-C3-6环烷基、-卤代C1-3烷基、-卤代C1-3烷氧基、-CH2OH、-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2、-CN、-C(O)OC1-3烷基和-S(O)2C1-3烷基的取代基取代；
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中R1选自-C1-3烷基，所述-C1-3烷基任选地被一个或多个选自F、Cl、-OH、-OCH3、-NH2、-N(CH3)2、-CH3、-卤代甲基、-卤代甲氧基、-CH2OH、-C1-3亚烷基-N(CH3)2、-CN、-C(O)OCH3、-CD3、-CH(CH3)2、环丙基和-S(O)2CH3的取代基取代；
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中R1-L1-选自
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中R2各自独立地选自H、F、Cl、羟基、-C1-3烷基、-OC1-3烷基，所述C1-3烷基任选地被一个或多个选自F、Cl、羟基和-CN的取代基取代；
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中R3选自-CH3、-CH2CH3、环丙基、异丙基、烯丙基、炔丙基、-CH2-环丙基和-CH2CF3；优选地，R3选自烯丙基，或者，R3选自异丙基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中R4选自-C1-6烷基、-C3-6环烷基、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基和-N＝S(O)(CH3)2，所述C1-6烷基和-C3-6环烷基各自任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、羟基、-CN、-NH2、-C1-6烷基、-C1-3亚烷基-OH、-C1-3亚烷基-OC1-3烷基、-C1-3亚烷基...
【技术特征摘要】
1.式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中a环选自苯基、吡啶基、噻吩基和吡唑基；优选地，a环选自苯基和噻吩基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中b环选自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基和噻唑基；优选地，b环选自吡啶基和苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中q1选自n、ch、cf、c-nh2、c-ch3和c-oh；优选地，q1为ch。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中l1选自单键、-c2-4亚烯基-、-c2-4亚炔基-、-c(o)-c2-4亚炔基-、-c1-6亚烷基-c2-4亚炔基-、-c(o)nh-、-nhc(o)-；优选地，l1选自-亚乙炔基-、-c(o)-乙炔基-、-ch2-乙炔基-、-c(o)nh-和-nhc(o)-；优选地，l1选自-亚乙炔基-、-ch2-乙炔基-。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中l2选自单键、-nh-、-s-、-c(o)nh-和-nhc(o)-；优选地，l2选自-nh-、-c(o)nh-和-nhc(o)-。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中l3选自单键、-ch2-和-c(o)-；优选地，l3选自单键和-ch2-。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中r1选自5-6元杂环基，所述5-6元杂环基任选地被一个或多个选自卤素、氧代基、-oh、-och3、-nh2、-n(c1-3烷基)2、-c1-3烷基、-c3-6环烷基、-卤代c1-3烷基、-卤代c1-3烷氧基、-ch2oh、-c1-3亚烷基-n(c1-3烷基)2、-cn、-c(o)oc1-3烷基和-s(o)2c1-3烷基的取代基取代；
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂化物、同位素标记物、代谢物或前药，其中r1选自-c1-3烷基，所述-c1-3烷基任选地被一个或多个选自f、cl、-oh、-och3、-nh2、-n(ch3)2、-ch3、-卤代甲基、-卤代甲氧基、-ch2oh、-c1-3亚烷基-n(ch3)2、-cn、-c(o)och3、-cd3、-ch(ch3)2、环丙基和-s(o)2ch3的取代基取代；
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或...
【专利技术属性】
技术研发人员：易磊，张禹，花海清，朱忠远，
申请(专利权)人：映恩生物制药苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。