【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，具体涉及一种咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法。
技术介绍
1、双磷酸盐类药物存在一个代谢稳定的p-c-p结构，可以和羟基磷灰石结合，抑制其生成和降解，因此可以抑制骨降解，可应用于与骨相关的疾病，如治疗恶性肿瘤引发的高血钙症及骨痛，治疗骨质疏松症等，是有效的骨吸收抑制剂。按照其发展过分可以分为三代。第三代代表性的化合物有唑来膦酸、替鲁膦酸钠、利塞膦酸钠等，特点是结构有含氮原子的环状化合物。第三代双磷酸盐疗效比起那两代高得多，尤其是唑来膦酸，其结构中含有1个咪唑环，其制剂早在2000年就在加拿大上市，是目前fda批准的唯一治疗实体瘤骨转移的双磷酸盐药物。
2、目前，咪唑类双磷酸盐的合成研究还在如火如荼的进行，本专利技术中所指的咪唑类双磷酸盐是指具有以下化学式的化合物。
3、
4、传统的咪唑类双磷酸盐合成方法，如唑来膦酸的合成工艺中关键中间体以咪唑乙酸居多，如us4939130a、us8524912b2、cn112574113、cn106699809a、cn200510038871等均以咪唑乙酸作为中间体，再同磷酸化试剂1(如三氯化磷、三氯氧磷)及磷酸化试剂2(如磷酸、亚磷酸、水)进行磷酸化反应，水解后制得唑来膦酸；中间体咪唑乙酸通常以咪唑为原料，与卤乙酸酯(如溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯等)进行烷基化反应，再经水解制得。反应方程式如下图所示。
5、
6、该方法在咪唑烷基化反应时会生成双乙酸盐副产物，进而产生唑来膦酸杂质，影响产品纯度。
7、除此之
8、wo2005066188al以咪唑、氯乙酰氯和苯甲醇为原料，合成了1-咪唑乙酸苄酯，脱苄基后制得咪唑乙酸，再同磷酸化试剂反应生成唑来膦酸。
9、cn112574113a以咪唑、2,2-双取代乙酸酯为原料，经取代反应、水解反应合成2,2/-咪唑乙酸，再同三氯化磷/亚磷酸反应生成唑来膦酸。
10、以上合成工艺均存在原料价格较高且含有杂质等问题，探究一条更适合工业化生产的工艺路线是目前亟待解决的问题，为此，提出一种咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术希望提供一种咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，以解决或缓解现有技术中存在的技术问题，至少提供一种有益的选择。
2、本专利技术实施例的技术方案是这样实现的：
3、一种咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，包括以下步骤：
4、s1、化合物ⅰ的合成
5、以甲醛、乙二醛、羟胺及氨基酸为起始原料，经缩合反应制得粗产物，粗产物用溶剂进行重结晶，反应温度为0℃～40℃，反应时间为8～24小时，得化合物ⅰ；
6、s2、化合物ⅱ的合成
7、将化合物ⅰ溶解在酸性水溶液中，在催化剂以及还原剂的作用下脱氧生成化合物ⅱ，反应温度为10℃～60℃，反应时间为1～5h，化合物ⅰ与还原剂摩尔比为1:0.1～2；
8、s3、化合物ⅲ的合成
9、将化合物ⅱ溶解于惰性溶剂中，与三氯化磷及亚磷酸反应，反应温度为60℃～90℃，反应时间3～15小时，然后再加入盐酸溶液进行水解反应，浓缩后加入有机溶剂析晶，析晶温度为-10℃～20℃摄氏度，得粗产品，水解反应温度为80℃～100℃，三氯化磷及亚磷酸摩尔比为1:0.5～2，粗产品用纯水进行重结晶得化合物ⅲ。
10、进一步优选的：在所述s1中，溶剂为纯化水、酸性水溶液和碱性水溶液中的任一一种。
11、进一步优选的：在所述s1中，氨基酸为甘氨酸、丙氨酸和γ-氨基丁酸中的任一一种。
12、进一步优选的：在所述s1中，甲醛、乙二醛、羟胺及氨基酸摩尔比为1:1:1:0.9～1。
13、进一步优选的：在所述s2中，酸性水溶液为盐酸溶液或甲酸铵溶液。
14、进一步优选的：在所述s2中，催化剂为铂碳、钯碳、雷尼镍中的任一一种。
15、进一步优选的：在所述s2中，还原剂为氢气或铁粉。
16、进一步优选的：在所述s3中，惰性溶剂为1,2,-二氯乙烷或石油醚。
17、进一步优选的：在所述s3中，有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇中的任一一种。
18、本专利技术实施例由于采用以上技术方案，其具有以下优点：
19、一、合成方法简单，易操作，可合成新型咪唑类双磷酸药物；
20、二、在制备唑来膦酸时，不以咪唑作基础原料，采用更为廉价易得的甲醛、乙二醛、羟氨及甘氨酸为原料，纯度较高，得率适中，可有效降低唑来膦酸合成成本；
21、三、针对目前唑来膦酸合成工艺中存在环保性低、含有双膦酸盐杂质、成本居高不下等问题，本专利技术提供了一种制备唑来膦酸(ⅳa)新方法，并制备了新型咪唑双磷酸药物ⅳb、ⅳc，以及涉及到的中间产物ⅱa、ⅱb、ⅱc、ⅲa、ⅲb、ⅲc、该方法原料均为基础工业产品，反应条件温和，操作过程简便；利用该化合物制备唑来膦酸及ⅳb、ⅳc具有较高的纯度、收率，唑来膦酸合成成本较现有方法极具优势。
22、上述概述仅仅是为了说明书的目的，并不意图以任何方式进行限制。除上述描述的示意性的方面、实施方式和特征之外，通过参考附图和以下的详细描述，本专利技术进一步的方面、实施方式和特征将会是容易明白的。
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1.一种咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S1中，溶剂为纯化水、酸性水溶液和碱性水溶液中的任一一种。
3.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S1中，氨基酸为甘氨酸、丙氨酸和γ-氨基丁酸中的任一一种。
4.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S1中，甲醛、乙二醛、羟胺及氨基酸摩尔比为1:1:1:0.9～1。
5.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S2中，酸性水溶液为盐酸溶液或甲酸铵溶液。
6.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S2中，催化剂为铂碳、钯碳、雷尼镍中的任一一种。
7.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S2中，还原剂为氢气或铁粉。
8.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S3中，惰性
9.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述S3中，有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇中的任一一种。
...【技术特征摘要】
1.一种咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述s1中，溶剂为纯化水、酸性水溶液和碱性水溶液中的任一一种。
3.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述s1中，氨基酸为甘氨酸、丙氨酸和γ-氨基丁酸中的任一一种。
4.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，其特征在于：在所述s1中，甲醛、乙二醛、羟胺及氨基酸摩尔比为1:1:1:0.9～1。
5.根据权利要求1所述的咪唑类双磷酸盐类药物的制备方法，...
【专利技术属性】
技术研发人员：袁军，乔雅楠，邢宇琛，续弈茹，池涌旭，张文博，张雨欣，
申请(专利权)人：山西工学院，
类型：发明
国别省市：
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