【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医药领域，尤其涉及核因子e2相关因子2（nrf2）突变体及其激动剂在制备衰老相关的血管内皮细胞间紧密度受损治疗药物中的应用。
技术介绍
1、血管内皮细胞衰老的同时伴有细胞间紧密度的受损，但具体的机制仍然不明确。在内皮细胞中，细胞黏附分子的表达可能发生变化，这可能导致细胞间紧密度的损害。此外，内皮细胞的细胞骨架也可能发生重组，从而影响细胞间的连接和交流。内皮细胞间的紧密连接由细胞间连接蛋白维持，包括occludin和e-cadherin等。这些蛋白可调控细胞间的黏附和紧密度。然而，目前对于衰老相关的内皮细胞间紧密度受损的具体机制仍不明确。深入探索内皮细胞衰老相关的细胞间紧密度受损中的关键分子和信号通路，有助于我们理解细胞衰老是如何引发细胞间紧密度受损的。
2、临床中导致内皮细胞衰老的因素众多，其中最常见的因素之一就是血液中葡萄糖水平的增高。高血糖不仅会对整个身体产生负面影响，还会直接导致内皮细胞的衰老。内皮细胞是血管内壁中最内层的细胞，它们在维持血管功能和血液流动方面具有重要作用。然而，当血液中的葡萄糖水平升高时，内皮细胞将承受更大的压力和负荷，从而导致其功能逐渐下降，最终引起衰老。鉴于临床中高血糖是导致内皮细胞衰老的主要因素，有必要构建高葡萄糖浓度介导的细胞衰老模型，以模拟临床中最常见的衰老相关的内皮细胞间紧密度受损，有望揭示细胞衰老相关的内皮细胞间紧密度受损的机制，并开发针对性的治疗药物改善心血管健康。我们提出核因子e2相关因子2(nrf2)突变体及其激动剂在衰老相关的内皮细胞间紧密度受损中的应用
技术实现思路
1、为了解决上述技术问题，本专利技术提供了核因子e2相关因子2(nrf2)突变体及其激动剂在制备衰老相关的血管内皮细胞间紧密度受损治疗药物中的应用。本专利技术首次发现nrf2经过乙酰化修饰后具有治疗衰老相关的血管内皮细胞间紧密度受损的作用，进而达到改善心血管健康的效果。
2、本专利技术的具体技术方案为：
3、第一方面，本专利技术提供了nrf2突变体或nrf2激动剂在制备衰老相关的血管内皮细胞间紧密度受损治疗药物中的应用。
4、作为优选，所述nrf2突变体为nrf2-k56q/k68q/k52q，即nrf2的k56、k68和k52位点突变为谷氨酰胺（模拟k56、k68和k52位点乙酰化修饰），氨基酸序列如seq id no.1或seqid no.3所示；核苷酸序列如seq id no.2或seq id no.4所示。
5、本专利技术发现首次nrf2的k56、k68和k52位点乙酰化修饰后，可通过静电相互作用使nrf2的neh2结构域与hif-2α的pas-b结构域相互作用，从而通过促进sod、gst和prdx的表达来抑制细胞内氧化应激和延缓内皮细胞衰老。因此通过促进nrf2突变体（模拟k56、k68和k52位点乙酰化修饰）基因的表达可实现上述效果。本专利技术发现首次nrf2突变体可通过抑制hif-2α与nox4/p22phox启动子的结合来减少细胞膜周围的氧化应激，从而通过减少occludin和e-cadherin上二硫键的破坏来维持内皮细胞间的紧密度。本专利技术发现，乙酰化修饰可提高nrf2在细胞核内的积累并促进其激活，从而进一步增强延缓衰老相关的内皮细胞间紧密度受损的效果。
6、作为优选，所述nrf2激动剂为可促进nrf2的k56、k68和k52位点发生乙酰化修饰的试剂。进一步优选，所述nrf2激动剂选自agk2、sirtinol、bml-278。
7、作为优选，所述药物包括nrf2突变体和/或nrf2激动剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶剂。
8、作为优选，所述药物为口服制剂、注射制剂。进一步地，所述口服制剂的剂型为胶囊、片剂、溶液剂或散剂；所述注射制剂为囊泡、注射针剂或粉剂。
9、与现有技术对比，本专利技术的有益效果是：本专利技术首次发现nrf2经过乙酰化修饰后具有延缓衰老相关的内皮细胞间紧密度受损的作用，进而达到改善心血管健康的效果。
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1.NRF2突变体或NRF2激动剂在制备衰老相关的血管内皮细胞间紧密度受损治疗药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述NRF2突变体的氨基酸序列如SEQ IDNO.1或SEQ ID NO.3所示；核苷酸序列如SEQ ID NO.2或SEQ ID NO.4所示。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述NRF2激动剂为可促进NRF2的K56、K68和K52位点发生乙酰化修饰的试剂。
4.如权利要求1-3之一所述的应用，其特征在于：所述NRF2激动剂选自AGK2、Sirtinol、BML-278。
5.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物包括NRF2突变体和/或NRF2激动剂，以及药学上可接受的载体、赋形剂或溶剂。
6.如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物为口服制剂、注射制剂。
7.如权利要求6所述的药物，其特征在于：所述口服制剂的剂型为胶囊、片剂、溶液剂或散剂。
8.如权利要求6所述的药物，其特征在于：所述注射制剂为囊泡、注射针剂或粉剂。
【技术特征摘要】
1.nrf2突变体或nrf2激动剂在制备衰老相关的血管内皮细胞间紧密度受损治疗药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述nrf2突变体的氨基酸序列如seq idno.1或seq id no.3所示；核苷酸序列如seq id no.2或seq id no.4所示。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述nrf2激动剂为可促进nrf2的k56、k68和k52位点发生乙酰化修饰的试剂。
4.如权利要求1-3之一所述的应用，其特征...
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