【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体地说，涉及一种帕罗西汀在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
1、盐酸帕罗西汀(paroxetine hydrochloride，par)为抗抑郁药，通过选择性抑制5-ht的再摄取，增加突触间隙5-ht浓度，从而增强中枢5-ht能神经功能，发挥抗抑郁作用。目前通过盐酸帕罗西汀抗肿瘤的研究鲜有报道。
2、
3、pd-1(programmed cell death protein 1，程序性死亡受体1)是一种重要的免疫抑制分子，为免疫球蛋白超家族。其最初是从凋亡的小鼠t细胞杂交瘤2b4.11克隆出来。以pd-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体pd-l1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。pd-1及其配体pd-l1的结合可抑制t细胞活化而引起自身免疫功能的下调。阻断pd-1/pd-l1可以重新激活细胞毒性t细胞对肿瘤的杀伤作用，是一种重要的肿瘤免疫治疗方式。pd-1/pd-l1免疫疗法，能够治疗多种类型的肿瘤疾病，有效改善患者的总生存期给肿瘤治疗带来划时代的变革。但在临床实践过程中发现，pd-1/pd-l1疗法虽然卓有成效，但个体差异却很大，部分患者获得了显著的效果，还有部分患者无效。并且肿瘤细胞中pd-l1表达可能影响pd-1/pd-l1相关免疫检查点治疗的临床药效。如果从转录调控途径降低肿瘤细胞膜上pd-l1的表达，从根本上阻断pd-l1与pd-1的结合，可以给病人减少副作用，即靶向调控肿瘤细胞pd-l1表达的小分子有可
4、近年来，免疫治疗由于其良好的抗肿瘤效果而在临床应用中得到快速发展和更多关注，这进一步为crc提供了动力。与传统治疗相比，免疫治疗可以通过激活抗肿瘤免疫力来杀死癌细胞，并且专门针对癌细胞抗原以防止正常细胞遭受攻击。其中程序性细胞死亡蛋白1是激活t细胞表达和介导免疫抑制的最重要的受体，而程序性细胞死亡配体1(pd-l1)参与了程序性细胞死亡1(pd-1)，导致t细胞凋亡或无功能。因此，pd-1/pd-l1抑制剂可以阻止t细胞凋亡和功能障碍，进一步增强t细胞的活化。抗肿瘤免疫过程主要包括免疫消除、免疫平衡和免疫逃逸。pd-1和pd-l1是一对重要的免疫检查点(ics)，它们在免疫系统中起到制动器的作用，在肿瘤免疫逃逸过程中发挥关键作用。pd-1和pd-l1结合后，肿瘤细胞利用t细胞受体的识别，进一步抑制免疫并逃避免疫监视。2002年，首次报道了pd-1通路介导肿瘤免疫的证据，即pd-l1的过表达会削弱t细胞的溶解活性，从而显著促进肿瘤的发生和侵袭。有趣的是，通过应用针对pd-l1的单克隆抗体，这种效应可以被逆转。pd-l1在许多肿瘤细胞表面高度表达。它还能诱导免疫细胞(尤其是t辅助淋巴细胞，即th细胞)分泌免疫抑制因子，并进一步抑制抗肿瘤免疫的杀伤效应。抗pd-1/pd-l1治疗可以与pd-1和pd-l1相应地结合，进一步阻止t细胞表面的pd-1与肿瘤细胞表面的pd-l1结合。这种功能可以逆转肿瘤细胞对免疫系统的抑制作用，并恢复抗肿瘤免疫。高表达的pd-l1与靶向pd-1/pd-l1的治疗的反应增强有关，然而目前仅有少数患者因此获益。pd-1/pd-l1免疫治疗药也有各种副作用和不良反应。随着pd-1/pd-l1免疫治疗药在临床应用的时间越来越长，这类抗癌药的副作用和不良反应也越来越明确。pd-1抗癌药的免疫副作用，可分为两大类，一是常见副作用，二是罕见副作用。常见的副作用有4种：1、皮肤毒性是最常见的免疫相关副作用，1/3患者都会遇到，但绝大多数都比较轻微，容易管理。其中斑丘疹和瘙痒较多，而苔藓病、湿疹、牛皮癣之类也可能发生。2、消化道毒性也是很常见的免疫治疗产生的副作用，20％左右患者会遇到，其中腹泻最常见。3、肝毒性也是比较经典的免疫副作用，一般在治疗开始后6-14周出现。临床表现为转氨酶显著升高，大部分患者还会发烧，发生率大约5％。4、肺毒性最常见的是肺炎，单独用pd-1药物的时候，发生率不高，严重副作用比例不到1％。但随着更复杂的治疗，尤其是各种组合疗法使用，肺炎发生率在逐步增加。而pd-1抗癌药罕见的副作用主要有心血管毒性、血液毒性、肾脏毒性、神经毒性、眼毒性、骨骼肌肉毒性等。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种帕罗西汀或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术的第一方面，提供了一种帕罗西汀或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
4、所述肿瘤选自结直肠癌。
5、所述药用盐是帕罗西汀与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
6、本专利技术的第二方面，提供了一种帕罗西汀或其药用盐作为pd-l1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
7、所述肿瘤选自结直肠癌。
8、本专利技术中，帕罗西汀或其药用盐作为pd-l1抑制剂促进癌细胞中pd-l1的溶酶体降解，激活t细胞免疫，发挥抗癌作用，目前未有相关报道。正常状况下，pd-1/pd-l1抑制性共刺激信号的主要作用是：防止t细胞不受控制地过度活化攻击正常细胞。而肿瘤细胞表面表达高水平的pd-l1通过与t细胞表面的pd-1结合，抑制t细胞功能和促进t细胞衰竭，使肿瘤细胞逃避t细胞免疫攻击。本专利技术中的帕罗西汀或其药用盐是作为pd-l1抑制剂阻止肿瘤细胞免疫逃逸，其作用原理与pd-1抗体和pd-l1抗体是一致的，但ctla4通过与抗原细胞表面的受体结合，终止免疫反应。ctla4抗体则通过抑制ctla-4分子使t细胞大量增殖、攻击肿瘤细胞。因此，选择ctla4抗体与帕罗西汀或其药用盐联合应用。
9、本专利技术的第三方面，提供了一种帕罗西汀或其药用盐与ctla4抗体联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
10、所述肿瘤选自结直肠癌。
11、本专利技术的第四方面，提供了一种药物制剂，所述药物制剂是由帕罗西汀或其药用盐与ctla4抗体联用制成。
12、由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
13、本专利技术首次发现盐酸帕罗西汀能通过降低结肠细胞上pd-l1的表达，发挥免疫抗肿瘤作用。本专利技术在细胞水平上验证par降低pd-l1的表达水平，在细胞水平上验证par能增强t细胞的体外杀伤能力，动物水平上验证par及par与ctla4抗体联用的免疫杀伤能力。
14、本专利技术首次发现，par除了抗抑郁作用外还具有免疫抗肿瘤作用；par对正常细胞没有毒性；par可以降低肿瘤细胞pd-l1的表达；par能增强t细胞杀伤肿瘤细胞的能力；par与ctla4抗体联用能发挥更好的抗肿瘤作用。
15、本专利技术首次发现par能通过降低肿瘤细胞pd-l1发本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种帕罗西汀或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自结直肠癌。
2.根据权利要求1所述的帕罗西汀或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药用盐是帕罗西汀与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
3.一种帕罗西汀或其药用盐作为PD-L1抑制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.一种帕罗西汀或其药用盐与CTLA4抗体联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的帕罗西汀或其药用盐与CTLA4抗体联用在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自结直肠癌。
6.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂是由帕罗西汀或其药用盐与CTLA4抗体联用制成。
【技术特征摘要】
1.一种帕罗西汀或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述肿瘤选自结直肠癌。
2.根据权利要求1所述的帕罗西汀或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述药用盐是帕罗西汀与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、乳酸、柠檬酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、酒石酸、丙酮酸、乙酸、马来酸或琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
3.一...
【专利技术属性】
技术研发人员：张卫东，刘三宏，田赛赛，许梦婷，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：
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