【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于阿比特龙提纯，更具体的，涉及阿比特龙的纯化方法。
技术介绍
1、阿比特龙(abiraterone)是一种cyp17抑制剂，临床上与泼尼松联用治疗既往接受含多西他赛的化疗方案治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，阿比特龙的化学名称为17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇，通过抑制cyp17(17α-羟化酶/17,20-裂环酶)酶的活性，阻断了前列腺癌细胞内雄激素(如睾酮)的合成，从而减少肿瘤生长所需的雄激素供应。
2、在专利文献wo2006021777中，公开了以醋酸去氢表雄酮为起始原料与三氟甲磺酸酐反应制备三氟甲磺酰衍生物的生产工艺，该生产工艺反应过程中起始原料不能完全反应，未反应的起始原料留存于反应液中不经纯化直接进行下一步反应，在钯催化剂存在下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生反应，通过减去纯化步骤节约时间，提高了效率，但除了起始原料之外还引入了二乙基(3-吡啶基)硼烷等杂质，最终产物产率与纯度较低，该生产工艺为了提高后处理纯化的效率，采用成盐析晶法去除产物中的部分杂质：先将醋酸阿比特龙粗品与甲磺酸成盐，使醋酸阿比特龙甲磺酸盐在溶剂中形成沉淀，而起始原料醋酸去氢表雄酮与其他杂质留在溶剂中，沉淀物过滤干燥后得到醋酸阿比特龙甲磺酸盐，碱中和后得到醋酸阿比特龙，但是该工艺的纯化方法在甲磺酸与醋酸阿比特龙成盐时，得到的反应液是很粘稠的悬浮液，很难通过过滤进行分离，而且容易造成杂质的包裹，需要进一步重结晶纯化后再游离得到醋酸阿比特龙，该方法工艺路线如下：
3、
4、因此，目前亟需
技术实现思路
1、本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿比特龙的纯化方法，解决的问题是如何实现提升纯化效果、提高产品纯度的纯化方法。
2、本专利技术以醋酸阿比特龙粗品为原料，与三氟乙酸经过成盐反应生成醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，先进行碱中和反应，将醋酸阿比特龙三氟乙酸盐进行解盐，再通过乙酰化反应除去水解杂质阿比特龙(醋酸阿比特龙的脱乙酰化产物)，得到高纯度的游离醋酸阿比特龙，最后通过精制分离出醋酸阿比特龙，整个纯化流程不长，同时操作较为简单，总合成路线为：
3、
4、该方法包括以下步骤：
5、s1：在二氯甲烷和甲基叔丁基醚按体积比为1:0.9形成的混合溶剂中，将醋酸阿比特龙粗品与三氟乙酸先在较低温度下进行一阶段成盐反应，升温至室温后再进行二阶段成盐反应，制备醋酸阿比特龙三氟乙酸盐；
6、s2：将醋酸阿比特龙三氟乙酸盐加入碱性溶剂中，通过碱中和反应使醋酸阿比特龙三氟乙酸盐解盐，在乙酰化试剂醋酸酐催化下进行回流反应2小时，制得hplc纯度大于99％的游离的醋酸阿比特龙；
7、s3：将醋酸阿比特龙加入有机溶剂中回流反应10～30分钟后进行重结晶，得到hplc纯度大于99.7％的符合药用标准的醋酸阿比特龙。
8、进一步的，所述步骤s1中，所述混合溶剂中二氯甲烷可更换为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述乙酸乙酯与所述甲基叔丁基醚体积比为1:1，所述四氢呋喃与所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.8。
9、作为优选，选用对二氯甲烷与甲基叔丁基醚混合溶液作为反应溶剂时，成盐反应的速率更大，且反应中起始原料参与反应更多，反应完成后遗留在溶液中的醋酸阿比特龙较少。
10、进一步的，所述s1步骤中，所述一阶段成盐反应温度为-7～5℃，所述二阶段成盐反应温度为15～33℃。
11、作为优选，一阶段成盐反应温度为-7℃时，反应速率慢但起始原料参与反应量较多，二阶段成盐反应温度为20℃时成盐效果较好但杂质较多，二阶段成盐反应温度为15℃时副产物较少但反应时间较长，二阶段成盐反应温度为30℃时反应速率最大但起始原料遗留较多。
12、进一步的，所述s1步骤中，所述成盐反应中醋酸阿比特龙与三氟乙酸的摩尔比为1:1～1.2。
13、作为优选，成盐反应温度为20～30℃时，成盐反应中醋酸阿比特龙与三氟乙酸的摩尔比为1:1.2时，成盐反应温度为15℃时，醋酸阿比特龙与三氟乙酸的摩尔比为1:1。
14、进一步的，所述s2步骤中，所述碱性溶液为二氯甲烷与有机碱混合溶液。
15、作为优选，有机碱相较于无机碱，能够降低副产物与沉淀物的生成，减少纯化步骤。
16、进一步的，所述s2步骤中，所述碱性溶液ph＞9。
17、作为优选，反应液的ph为9～11时，碱中和反应的速率较大。
18、进一步的，所述s2步骤中，所述碱性溶液中有机碱可选用三乙胺、二异丙基乙胺或4,4-二甲胺基吡啶等其中一种。
19、作为优选，选用三乙胺作为有机碱添加物时，碱中和反应效果较好。
20、进一步的，所述s2步骤中，所述碱性溶液中二氯甲烷可更换为四氢呋喃、乙酸乙酯。
21、作为优选，选用二氯甲烷与四氢呋喃时，反应较为温和。
22、进一步的，所述s3步骤中，所述重结晶反应中醋酸阿比特龙与有机溶剂的重量体积比为1:3～5。
23、作为优选，重结晶反应中醋酸阿比特龙与有机溶剂的重量体积比为1:5时，重结晶效果最好，产物收率最大。
24、进一步的，所述s3步骤中，所述重结晶反应中有机溶剂可选用乙腈、异丙醇或正己烷等其中一种，选用异丙醇作为重结晶溶剂时，醋酸阿比特龙与异丙醇的重量体积比为1:8～12。
25、作为优选，选用乙腈作为重结晶反应溶剂时，重结晶效果较好，操作难度及后处理难度较大。
26、综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
27、1、本专利技术中通过使用三氟乙酸盐与醋酸阿比特龙粗品进行成盐反应生成醋酸阿比特龙三氟乙酸盐，便于在纯化过程中进行沉淀与过滤，并且三氟乙酸容易挥发，后续处理过程中方便将三氟乙酸从溶液中除去；
28、2、本专利技术中在醋酸阿比特龙三氟乙酸盐的成盐反应过程中通过阶段性调节反应温度能够提高起始原料的反应参与度，减少反应完成后遗留在反应溶液中的起始原料，便于减少纯化时间提高纯化效率，得到纯度较高的醋酸阿比特龙产物。
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1.一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述混合溶剂中二氯甲烷可更换为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述乙酸乙酯与所述甲基叔丁基醚体积比为1:1，所述四氢呋喃与所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.8。
3.根据权利要求2所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S1步骤中，所述一阶段成盐反应温度为-7～5℃，所述二阶段成盐反应温度为15～33℃。
4.根据权利要求3所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S1步骤中，所述成盐反应中醋酸阿比特龙与三氟乙酸的摩尔比为1:1～1.2。
5.根据权利要求4所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S2步骤中，所述碱性溶液为二氯甲烷与有机碱混合溶液。
6.根据权利要求5所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S2步骤中，所述碱性溶液pH＞9。
7.根据权利要求6所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S2步骤中，所述碱性溶液中有机碱可选用三乙胺、二异丙基乙
8.根据权利要求7所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S2步骤中，所述碱性溶液中二氯甲烷可更换为四氢呋喃、乙酸乙酯。
9.根据权利要求8所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S3步骤中，所述重结晶反应中醋酸阿比特龙与有机溶剂的重量体积比为1:3～5。
10.根据权利要求9所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述S3步骤中，所述重结晶反应中有机溶剂可选用乙腈、异丙醇或正己烷等其中一种，选用异丙醇作为重结晶溶剂时，醋酸阿比特龙与异丙醇的重量体积比为1:8～12。
...【技术特征摘要】
1.一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于，该方法包含以下几个步骤：
2.根据权利要求1所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述步骤s1中，所述混合溶剂中二氯甲烷可更换为乙酸乙酯或四氢呋喃，所述乙酸乙酯与所述甲基叔丁基醚体积比为1:1，所述四氢呋喃与所述甲基叔丁基醚的体积比为1:0.8。
3.根据权利要求2所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述一阶段成盐反应温度为-7～5℃，所述二阶段成盐反应温度为15～33℃。
4.根据权利要求3所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述s1步骤中，所述成盐反应中醋酸阿比特龙与三氟乙酸的摩尔比为1:1～1.2。
5.根据权利要求4所述的一种阿比特龙的纯化方法，其特征在于：所述s2步骤中，所述碱性溶液为二氯甲烷与有机碱混合溶液。
6.根据权利要求...
【专利技术属性】
技术研发人员：庞小召，曹蒙，张维冰，蒋南山，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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