【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用，尤其涉及一种可制备为具有优异的选择性阻断活性的α1-受体拮抗剂药物的异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用。
技术介绍
1、良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，bph)是一种中老年男性排尿功能障碍疾病，其主要表现为前列腺间质和腺体增生、前列腺增大，出现下尿路症状及膀胱出口梗阻等症状，排尿频率增加、排尿急迫性增加及夜间排尿增加、排尿疼痛、不畅、不全和溢流性尿失禁，严重影响患者的生活质量。
2、前列腺增生通过两种主要机制引发尿路梗阻。第一种机制是前列腺间质的增加导致结节性增大，进而导致前列腺尿道扭曲和尿路阻塞。第二种机制是前列腺和膀胱颈的平滑肌张力增加，这是由α1肾上腺素受体介导的。α1-受体拮抗剂能够阻断前列腺和膀胱颈部的α1肾上腺素受体，从而缓解梗阻。一些α1-受体拮抗剂，如坦索罗辛和西罗酮，通过对位于前列腺和膀胱颈的α1a-受体肾上腺素受体具有高亲和力而表现出尿路选择性。
3、肾上腺素受体存在于许多器官系统中，包括泌尿生殖道、胃肠道、血管系统和虹膜。因此，α1-受体拮抗剂的使用与全身不良反应相关，尤其是体位性低血压，鼻腔充血是由α1-受体拮抗剂的血管舒张作用引发的另一种不良反应。同时“虹膜松弛综合征”是泌尿科医生经常忽视的特殊不良反应症状，当患者进行白内障手术时，可能会影响围手术期的治疗效果。此外由于一些α1-受体拮抗剂是尿路选择性的，如坦索罗辛和西罗酮，对泌尿生殖道中常见的α1a肾上腺素受体具有优先
4、以往治疗前列腺增生的可选药物是有限的，药物只能提供短期的症状缓解，而且具有显著的不良反应。其中一个例子是苯氧基苯丙胺，一种非选择性不可逆的α-受体拮抗剂。在症状缓解的几个小时内，患者有体位性低血压、轻度头痛、昏厥和反复跌倒的风险。由于对前列腺增生的进展缺乏有效的控制，许多患者尽管服用了多年的药物，最终还是会出现并发症或需要手术干预。
技术实现思路
1、专利技术目的：针对现有药物存在的对受体亚型选择性不佳，不良反应较多等问题，本专利技术旨在提供一种针对受体的选择性及阻断性均优异的异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用。
2、技术方案：作为本专利技术涉及的第一方面，本专利技术的异苯并二氢吡喃类化合物具有式i的结构，所述化合物还包含其药学上可接受的盐，
3、
4、其中：
5、y选自1,4-哌嗪基、n-甲酰哌嗪基、-nh(ch2)no-、-nh(ch2)nnh-；
6、x选自羟基、氧、胺基；
7、r1选自一个或多个如下取代基：
8、氢、卤素、c1-c6直链烷基、c3-c6支链烷基、c1-c6直链卤代烷基、c3-c6支链卤代烷基、c1-c6直链烷氧基、c3-c6支链烷氧基、c1-c6直链卤代烷氧基、c3-c6支链卤代烷氧基、c2-c6直链烯基、c3-c6支链烯基、c2-c6直链炔基、c3-c6支链炔基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、巯基、磺酰基、-o[(ch2)qo]rr4、苯基、苄基、苄氧基、3-12元杂环基、3-7元环烷基、-so2nhr4、-conhr4、-coor4、-oc(o)r4或-nhcor4；所述3-12元杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；
9、r4选自氢、苯基、c1-c6直链烷基、c3-c6支链烷基、c1-c6直链卤代烷基、c3-c6支链卤代烷基、c2-c6直链烯基、c3-c6支链烯基、c2-c6直链炔基、c3-c6支链炔基或羟甲基；q选自1-4的整数；r选自1-4的整数；
10、r2选自氢、c1-c10直链烷基、c3-c10支链烷基；
11、r3选自1～3个相同或不同z基团取代的或未取代的6-10元芳基、5-7元杂环芳基、苯基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；所述5-7元杂环芳基、苯并二氧杂环基含有1～3个氧、硫或氮杂原子；
12、z基团选自卤素、c1-c6直链烷基、c3-c6支链烷基、c1-c6卤代直链烷基、c3-c6支链卤代烷基、c1-c6直链烷氧基、c3-c6支链烷氧基、c2-c6直链烷氧基羰基、c4-c6支链烷氧基羰基、c1-c6直链烷胺基羰基、c4-c6支链烷胺基羰基、c1-c6直链烷酰胺基、c4-c6支链烷酰胺基、c1-c6直链卤代烷氧基、c3-c6支链卤代烷氧基、c2-c6直链烯基、c3-c6支链烯基、c2-c6直链炔基、c3-c6支链炔基、3-8元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、6-10元芳基；
13、n选自0-5的整数。
14、异苯并二氢吡喃类化合物及其类似物有着广泛的药理活性，如抑制前列腺增生相应的症状及体征、抗高血压、抗炎等作用。为了探索更广泛的药理活性，丰富其临床应用，通过对其进行结构修饰，在其结构中引入α1-受体拮抗剂的侧链有望获得对良性前列腺增生有治疗效果的候选化合物。
15、优选上述结构中：
16、r1选自一个或两个如下取代基：
17、氢、卤素、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基、c3-c4支链卤代烷基、c1-c4直链烷氧基、c3-c4支链烷氧基、c1-c4直链卤代烷氧基、c3-c4支链卤代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基、苄氧基、-so2nhr4、-conhr4、-coor4、-oc(o)r4、-nhcor4；
18、r4选自氢、苯基、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基或c3-c4支链卤代烷基。
19、优选上述结构中：
20、r3选自1～3个相同或不同z基团取代的或未取代的苯基、萘基、呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氧杂环基；
21、z基团选自卤素、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基、c3-c4支链卤代烷基、c1-c4直链烷氧基、c3-c4支链烷氧基、c1-c4直链烷氧基羰基、c4支链烷氧基羰基、c1-c4直链烷胺基羰基、c4支链烷胺基羰基、c1-c4直链烷酰胺基、c4支链烷酰胺基、c1-c4直链卤代烷氧基、c3-c4支链烷氧基、3-6元环烷基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、羧基、磺酰基；
22、y选自1,4-哌嗪基、n-甲酰哌嗪基、-nh(ch2)no-、-nh(ch2)nnh-；
23、n选自0-3的整数。
24、进一步优选上述结构中：
25、r3选自1～2个相同或不同z基团取代的或未取代的苯基；
26、z基团选自卤素、c1-c4直链烷基、c3-c4支链烷基、c1-c4直链卤代烷基、c3-c4支链卤代烷基、c1-c4直链烷氧基、c3-c4支链烷氧基、c1-c4直链烷氧基羰基、c4支链烷氧基羰基、c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，具有式I的结构，所述化合物还包含其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求3的所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
5.根据权利要求4所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
6.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
7.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸或碱形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，所述碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱。
8.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物以及药学上可接受的
9.一种权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物或权利要求8所述的药物组合物在制备α1-受体拮抗剂药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗前列腺增生、膀胱过度活动症或高血压的药物。
...【技术特征摘要】
1.一种异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，具有式i的结构，所述化合物还包含其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
3.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
4.根据权利要求3的所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
5.根据权利要求4所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述结构中：
6.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，选自以下任一化合物：
7.根据权利要求1所述的异苯并二氢吡喃类化合物，其特征在于，所述药学上...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘洁，徐进宜，周昆玉，
申请(专利权)人：江苏联环药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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