【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，涉及一种具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于预防和/或治疗应答于tyk2/jak1的疾病和/或病症，例如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及遗传性疾病在内的多种疾病。
技术介绍
1、janus激酶或jaks是与细胞表面细胞因子受体的细胞内部分结合的非受体酪氨酸激酶，目前已知的人类jak家族有4个成员：jak1、jak2、jak3和tyk2(酪氨酸激酶2)，这四个成员均含有一个激酶结构域和一个伪激酶结构域(trends pharmacol.sci.32(2011),25-34)。jak1、jak2和tyk2在人体各组织均有表达，jak3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶jak的结合位点。细胞因子与受体的结合导致jak活化以及jak和相关受体的磷酸化。受体的磷酸化进而通过它们的sh2结构域启动stat的募集，并随后启动stat蛋白的磷酸化。然后，磷酸化的stat同二聚体或异二聚体易位至细胞核，并与特定的dna结合位点结合，调节基因转录，从而导致细胞功能发生变化(j.med.chem.,62(2019),8953-8972)。
2、不同成对的jak家族成员负责传递不同细胞因子及其受体的信号，例如，tyk2与jak2成对时调节il12和il23介导的信号，与jak1成对时调节ifn-α介导的信号，由于jak/stat通路参与
3、临床上已通过多种抗体证明了抑制涉及tyk2的途径在自身免疫性疾病治疗中的价值。阻断性p40抗体ustekinumab抑制il-12和il-23途径，目前已投放市场用于治疗牛皮癣，银屑病关节炎和克罗恩病(drugs,71(2011),1733-1753；n.engl.j.med.,375(2016),1946-1960)，最近也显示出对系统性红斑狼疮(sle)患者的疗效(lancet,392(2018),1330-1339)。p19抗体guselkumab可以阻断il-23但不阻断il-12信号传导也被证明是治疗牛皮癣的有效方法(j.am.acad.dermatol.,76(2017),405-417)。一些研究表明1型干扰素在sle中具有致病作用，这也使得sifalimumab和anifrolumab在治疗sle的二期临床试验中取得了成功(ann.rheum.dis.,75(2016),1909-1916；arthritis rheumatol.,69(2017),376-386.)。
4、有了tyk2作为治疗靶点的支持，获得高选择性的tyk2抑制剂有望对上述疾病起到良好的治疗作用。目前，选择性的tyk2抑制剂bms986165(j.med.chem.,62(2019),8973-8995)(主要针对tyk2单一靶点，对jak1基本上不发挥抑制效果)和jak1/tyk2双抑制剂pf-06700841(j.med.chem.,61(2018),8597-8612)(主要针对tyk2和jak1两个靶点，但有研究表明，其同样表现出针对jak2的抑制活性，jak2 ic50/tyk2 ic50～3.3)已经进入临床研究；获得高成药性，高活性，高选择性的tyk2或tyk2/jak1抑制剂具有广阔的应用前景。
5、
技术实现思路
1、鉴于上述现有技术存在的缺陷，本专利技术的目的是一种具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，该化合物及其组合物能够有效抑制tyk2/jak1活性，从而能够用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病等。
2、本专利技术的目的通过以下技术方案得以实现：
3、第一方面，本专利技术提供了一种具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
4、
5、其中，
6、n1和n2各自独立地选自0、1、2、3或4；
7、x1选自n和ch；x2选自n和ch；x3选自n和cr7；
8、环a选自c6-10芳基和5至10元杂芳基；
9、环b选自c6-10芳基和5至10元杂芳基，或者，环b不存在，与环a直接相连；
10、r1选自氢、烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(ch2)porb、-(ch2)psrb、-(ch2)pc(o)rb、-(ch2)pc(o)orb、-(ch2)poc(o)rb、-(ch2)pnrcrd、-(ch2)pc(o)nrcrd、-(ch2)pnrbc(o)re、-(ch2)pnrbc(o)ore、-s(o)qnrcrd和-s(o)qre，其中：所述烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
11、r2选自氢、c1-4烷基、-(ch2)p-苯基和-(ch2)p-5至7元杂环烷基，其中：所述c1-4烷基被0-1个ra取代；所述-(ch2)p-苯基被0-3个ra取代；所述5至7元杂环烷基包含1-4个成环杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团选自nh、n、o、s(o)q、ph(o)r和p(o)r，所述杂环烷基被0-3个ra取代；
12、或者，r1和r2与它们相连的氮原子一起形成3至14元杂环烷基，其中：所述3至14元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基和炔基的一个或多个取代基所取代；
<本文档来自技高网...【技术保护点】
1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
9.根据权利要求7或
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
12.根据权利要求1-5和10-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
13.下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
15.一种组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者根据权利要求14所述的药物组合物，以及抗自身免疫性/炎症疾病药物、抗肿瘤/癌症药物、抗过敏药物、抗移植排斥性药物、抗神经退行性疾病药物、抗哮喘和其他阻塞性气道疾病药物中的一种或几种。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者根据权利要求14或15所述的组合物在制备通过抑制TYK2和/或JAK1来预防和/或治疗疾病和/或病症的药物中的应用，其中所述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病；
...【技术特征摘要】
1.具有式(i)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
9.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：张小虎，何苏丹，
申请(专利权)人：爱科诺生物医药香港有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。