【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体而言，涉及ginkgetin在制备sting抑制剂中的应用。
技术介绍
1、先天免疫反应被称为人体的第一道防线，它对于宿主有效抵抗外来病原微生物的入侵是至关重要的。人体内含有特殊模式识别受体(pattern recognition receptors,prrs)，入侵的病原体会被宿主细胞中的模式识别受体识别，prrs可启动一系列信号传导的活动，如诱导产生i型干扰素(ifn)、分泌促炎性细胞因子以及激活其他下游区域有关抗病原微生物的蛋白的表达，进而启动免疫应答[1]。在过去几年中，越来越多的证据表明，介导dna的免疫应答最主要的途径是：cgas-sting信号传导通路。
2、干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon gene,sting)是一种胞内模式识别受体，是内质网(endoplasmic reticulum,er)上的跨膜蛋白，在固有免疫信号通路中发挥着重要的作用[2]。胞质中的dna感受器环状gmp-amp合成酶(cyclic gmp-ampsynthase,cgas)可以识别来自病毒、细菌和自身胞质的dna，当cgas识别胞质中积累的dna时，cgas与其结合，活性位点构象会发生改变，催化atp和gtp合成第二信使cgamp[3]，cgamp与er膜上的sting蛋白结合，诱导其构象发生变化，形成多聚体，活化的sting从er转移到高尔基体，在高尔基体中招募tank结合激酶1 (tank-binding kinase 1,tbk1)等激酶，磷酸化干扰素调节因
3、基于sting信号通路在肿瘤治疗和先天免疫中发挥的重要作用以及重要意义，目前已经有很多文献报道了诸多sting激动剂，其中包括adu-s100[5]、diabzi(gsk3) [6]、sr-717[7]以及msa-2[8]等等，它们在抗病毒免疫和抗肿瘤免疫中发挥着重要的作用。但是sting的点突变或dna酶功能受损时，sting的慢性激活会导致自身免疫性疾病的发生，包括系统性红斑狼疮(systemic lupu erythematosu,sle)、家族性冻疮(familial chilblainlupus,fcl)、sting相关性血管病变(sting-associated vasculopathy,savi) 以及血管和肺综合征(vascular and pulmonary syndrome,vaps)[9,10]等，因此抑制sting 信号通路自激活对于治疗很多自身免疫紊乱疾病是非常有帮助的。目前，sting抑制剂主要包括共价和非共价两大类，共价抑制剂主要有硝基脂肪酸(no2-fa)[11]和硝基呋喃[12]两大类，两者都可以共价结合半胱氨酸88或91从而抑制氨基酸的棕榈酰化并阻断通路，其中硝基呋喃具有比硝基脂肪酸(no2-fa)有更强的选择性。此外，非共价抑制剂astin c[13]和四氢异喹啉衍生物[14]能够竞争性抑制内源性cdns与sting结合。sting抑制剂已被设计用于治疗自身免疫性疾病，并且正在陆续开发针对其他炎症性疾病的新型免疫疗法。然而，现在市场上用于治疗自身免疫性疾病的药物非常稀少，现有文献中靶向人源sting的抑制剂亦屈指可数。
技术实现思路
1、本专利技术致力于发现针对人源和鼠源sting的具有高选择性的sting小分子抑制剂，可作用于人源sting的抑制剂的发现，可为治疗自身免疫性疾病提供新的思路与方法。
2、ginkgetin是一种从银杏叶中分离得到的双黄酮，也称为银杏素、银杏黄酮甙、银杏黄酮苷、白果双黄酮、银杏双黄酮、银杏黄素等，结构如下：
3、
4、本专利技术通过虚拟筛选发现ginkgetin可以靶向sting，后通过分子水平实验(蛋白热迁移，表面等离子体共振)发现ginkgetin可以直接与sting蛋白结合；又在细胞水平发现ginkgetin通过特异性结合sting阻断sting与tbk1的相互作用，使得sting 通路相关蛋白磷酸化减弱，ⅰ型干扰素和其他促炎细胞因子等表达下降，即可特异性地阻断双链dna以及多种sting小分子激动剂刺激引起的sting信号通路激活；另通过动物实验发现小分子化合物缓解了自身免疫性疾病和急性结肠炎等病症的发生发展。
5、因此，一方面，本专利技术提供了ginkgetin在制备sting抑制剂中的应用。
6、另一方面，本专利技术提供了ginkgetin在制备用于预防或治疗与sting信号通路激活相关的疾病的药物中的应用。
7、再一方面，本专利技术提供了ginkgetin，其用于制备sting抑制剂，或者用于预防或治疗与sting信号通路激活相关的疾病。
8、再一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其用于预防或治疗与sting信号通路激活相关的疾病，包含预防或治疗有效量的ginkgetin，和任选的药学上可接受的载体。
9、所述药物组合物可以被配制用于任何适宜的施用途径，例如静脉内施用、肌内施用、口服施用、皮下施用、直肠施用、吸入施用、鼻施用、局部施用、眼睛施用、耳施用，但不限于此。所述药物组合物可以是固体制剂、液体制剂、气溶胶等，例如可以是片剂、丸剂、胶囊、液体剂、吸入剂、鼻喷雾溶液剂、栓剂、糖浆剂、锭剂、栓剂、溶液剂、乳剂、软膏剂、滴眼剂或滴耳剂，但不限于此。
10、ginkgetin的典型的剂量范围是0.001-1000mg活性成分/公斤体重/天。所述剂量可以每日一次或分多次给予。适宜剂量的确定由主治医师根据要治疗的疾病的种类及其严重性、个体的健康状况和既往病史、共用药物、和施用途径等酌情确定。根据需要，ginkgetin的用量可以超出该剂量范围。
11、本专利技术中，所述与sting信号通路激活相关的疾病是指炎症性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病(例如，trex1缺陷型炎症)、急性结肠炎等。
12、本专利技术中，trex1缺陷型炎症指的是由trex1基因缺陷导致的系统性炎症反应。
13、在一个实施方式中，所述自身免疫性疾病，包括但不限于，系统性红斑狼疮(sle)、家族性冻疮(fcl)、sting相关性血管病变(savi)以及血管和肺综合征(vaps)等。
14、在一个实施方式中，所述与sting信号通路激活相关的疾病可以是急性结肠炎。
15、再一方面，本专利技术提供了一种预防或治疗与sting信号通路激活相关的疾病的方法，包括向有此需要的受试者施用预防或治疗有效量的ginkgetin，或者上述药物组合物。
16、本专利技术中，所述受试者可以是哺乳动物，例如，包括但不限于，人，鼠，马，猪，狗，牛，羊等。
17、如本文中所使用的，术语“治疗有效量”是指该本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.Ginkgetin在制备STING抑制剂中的应用。
2.Ginkgetin在制备用于预防或治疗与STING信号通路激活相关的疾病的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述与STING信号通路激活相关的疾病选自炎症性疾病。
4.如权利要求3所述的用途，其中，所述炎症性疾病选自自身免疫性疾病和急性结肠炎。
5.如权利要求4所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病选自系统性红斑狼疮、家族性冻疮、STING相关性血管病变以及血管和肺综合征。
6.如权利要求4所述的用途，其中，所述自身免疫性疾病选自Trex1缺陷型炎症。
7.如权利要求2所述的用途，其中，所述与STING信号通路激活相关的疾病是急性结肠炎。
【技术特征摘要】
1.ginkgetin在制备sting抑制剂中的应用。
2.ginkgetin在制备用于预防或治疗与sting信号通路激活相关的疾病的药物中的应用。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述与sting信号通路激活相关的疾病选自炎症性疾病。
4.如权利要求3所述的用途，其中，所述炎症性疾病选自自身免疫性疾病和急...
【专利技术属性】
技术研发人员：郑明月，蒋华良，张素林，刘亚丹，张颖慧，杨瑞瑞，陆承豪，宋佳，常婕，樊子生，周敬怡，郑晨，张柯柯，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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