一种苯骈苯丙素用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途制造技术

本发明专利技术涉及一种苯骈苯丙素用于制备治疗病毒性乙肝药物的用途，具体而言，本发明专利技术涉及两个苯骈苯丙素或其可药用盐用于制备抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途，该二苯骈苯丙素具有确切抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ活性，其在高剂量（１００微克／毫升）时对ＨＢＶ?ＤＮＡ的复制抑制活性是α－干扰素在最高浓度１００００单位／毫升浓度时的抑制活性的１．３至２．２倍，属于强效的非核苷类抑制乙肝病毒天然产物，以上药效学结果表明该类苯骈苯丙素或其可药用盐可预期用于制备抑制ＨＢＶ?ＤＮＡ复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体而言，本专利技术涉及式(1)所示的两个苯骈苯丙素 或其可药用盐用于制备抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸HBV DNA复制、治疗乙型病毒性肝 炎药物之用途，该二苯骈苯丙素具有确切抑制HBV DNA活性，其在高剂量(100微克/毫升) 时对HBV DNA的复制抑制活性是α -干扰素在最高浓度10000单位/毫升浓度时的抑制活 性的1. 3至2. 2倍，且其中一个超过阳性对照药物拉米呋啶同样浓度下对HBV DNA的抑制 活性，属于极其强效的非核苷类抑制乙肝病毒天然产物，以上药效学结果表明该类苯骈苯 丙素或其可药用盐可预期用于制备抑制HBV DNA复制、治疗乙型肝炎病毒感染疾病药物的 用途。
技术介绍
乙型肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒HBV引起的传染病。HBV是嗜肝DNA病毒科 hepadnaviridae的一员，其形状为直径42纳米的球形颗粒。HBV是奇特的病毒，在其它动 物中较少有传染性，唯有在人体或者灵长类动物黑猩猩体内才能得以复制。该病毒通过乙 肝病毒携带者和乙肝病人的血液、唾液、精液、阴道分泌物进行传播，具有慢性携带状态。乙 肝在我国广泛流行，因其分为垂直传播、水平传播、家庭内传播、医源性传播和性传播等多 种方式，对人群感染率高，在某些地区感染率达到35%以上。据有关资料，肝炎检测阳性的 患者已经达到1.89亿，而应就诊未就诊人数(携带者)将近4亿，是当前危害人民健康最 严重的传染病之一。乙肝临床表现多样化，易发展为慢性乙型肝炎(CHB)和肝硬化，少数病 人可转变为原发性肝癌。近几年随着肝病的研究，发展了标准化的HBV DNA的分析，大大推进了对乙肝患者 病情的了解。HBV DNA的定量分析能预测乙肝的严重性及其预后，因为HBV DNA持续阳性 (即持续病毒血症)容易使乙肝病情进展和加重；高乙肝病毒(HBV DNA)含量容易促进肝硬 化的形成；HBV DNA持续存在是肝细胞癌(HCC)发生的高危因素，特别是病毒含量较高、病 程较长、年龄较大或合并其它肝病者；持续高浓度的HBV DNA存在，可导致失代偿性肝硬化 及原发性肝重症的死亡率明显增加。同时必须认识到，HBV DNA水平与肝脏组织学的关系极 其密切文献报道经抗病毒治疗，肝脏纤维化的改善和消除明显；近期国际肝病会议报导， 强效和低耐药性的抗病毒治疗，随着HBV DNA的降低和转阴，而观察到肝硬化可出现不同程 度的逆转，因此现在主张肝硬化也应进行抗病毒治疗。因此，HBV DNA指标在抗病毒治疗中的应用起着举足轻重的作用HBV DNA的水平是决定慢性乙型肝炎是否需要抗病毒治疗的重要指标；根据HBV DNA的不同情况分别制定 出HBeAg阳性或HBeAg阴性的不同治疗标准和要求；在抗病毒治疗中，根据HBVDNA的治疗 反应，判断是否病毒学早期应答进而决定长期用药的策略以取得持续性的病毒学应答，达 到持续病毒抑制的目的；根据HBVDNA的病毒学的应答情况，创造HBeAg血清学的转换基础 和条件，以达到其良好的中间治疗目标；根据HBV DNA持续抑制情况争取病毒持续阴性，以 争取达到抗病毒最终治疗目标；根据HBV DNA持续完全受到抑制，也显示出了 cccDNA的不同程度好转和消失；在抗病毒治疗中，以HBV DNA的变化来评估和预防抗病毒药物所引起的病毒变异及耐药发生的风险；一旦发生病毒变异或耐药时，HBV DNA的变化是唯一的最先 的信号和诊断依据，也是治疗耐药和改变治疗策略的指导和依据。综上所述，对HBV DNA的抑制程度在乙肝的进一步诊断和治疗上有着新的重大意 义，对疗效的观察，对评估乙肝预后及耐药危险性均有较大的指导作用。由上述因素可知抑制乙肝病毒在体内增殖的一个根本环节在于抑制HBV DNA的 复制。HBV DNA水平的降低或者低于检测水平是检验抗病毒药物的一把金钥匙。所以，亚太 肝脏研究学会和欧洲肝脏研究学会均将HBV DNA检测不到作为乙型肝炎病毒患者治疗终点 之一。我国新药开发指南中也将受测化合物对于HBV DNA的抑制强度视为必须完成的测试 项目之一。拉米呋啶之所以能够成为首选核苷类药物便是因为其具有强效的抑制HBV DNA 复制之活性。必须说明的是目前使用的抗病毒药物其实只是病毒复制的抑制剂，并不能直接 杀灭病毒和破坏病毒体，否则就会损伤宿主细胞。这些抗病毒药物(多为核苷类药物)还 存在上述毒副作用大、易引起病毒基因突变、停药后易反跳等缺点。因此开发新型抗病毒药 物是当今药物研发领域的当务之急，其对于治疗我国大量的乙肝患者和病毒携带者、控制 传染源等都有着极其重要的社会意义和经济意义。所以，从民族民间长期使用的天然药物 中发现新的非核苷类乙肝病毒抑制剂及此类能够抑制HBV DNA复制的先导化合物有着很大 的指导性意义，并有着辽阔的发展前景。基于此目的，专利技术人以前曾完成多项抗乙肝病毒天然产物及其结构改造衍生物的 专利和文章，发现了多种抑制乙肝病毒表面抗原HBsAg或乙肝病毒e抗原HBeAg活性、或抑 制HBV DNA复制的化合物，从而说明从天然产物及其合成衍生物中筛选出能够抑制HBVDNA 复制、防治乙肝病毒感染的创新性药物是可行的。毋庸置疑，继续从天然产物及其结 构改造衍生物中寻找能够抑制HBV DNA复制的先导化合物是非常有必要性和紧迫性的，也 因此被国家科技部列为新药研制重大专项之一。我们设计了一种分子内含有芳香醛基和苯丙素类的骈合体，该分子既有一定的共 轭度，大小又合适；既属于酚类化合物，又属于松柏醇衍生物，分子内既有氢键给体，又有氢 键供体。所以我们推测式(1)所示化合物之三维构象与HBsAg或或HBeAg乃至HBV DNA 之3D空间结构相结合之配体_受体结合复合物形态和结合方式都可能产生较大的差别， 其结合位点和结合模式、其结合自由能等均会产生较大的改变，因而可能在清除HBsAg或 HBeAg、抑制HBV DNA复制方面有着意想不到的效果。左国营等(左国营，刘树玲，徐贵丽，世界华人消化杂志，2006年14卷13期， 1241-1246页)综述了近20年来药用植物成分体外抗HBV活性的研究进展，文中论及多种 天然产物，其中并没有报道任何苯骈苯丙素类化合物具有抗HBV活性的相关记录，尤其是 具有式(1)所示结构的含芳香醛基的苯骈苯丙素及其衍生物，国内几乎无人涉及。因此，我 们对其进行了前人未加注意的结构改造和抗HBV活性研究。我们的目的之一是希望发现 能抑制HBV DNA复制的苯骈苯丙素先导化合物，从而将其进一步开发成具有能抑制HBV DNA 复制、治疗CHB的创新性药物，据此完成本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供式(1)所示结构的苯骈苯丙素或其可药用盐用于制备治疗 乙型病毒性肝炎药物以及用于制备抑制HBV DNA复制药物之用途；8 1 9(^V0 十、w\0HOCH3 R=OCH3 或 OH ⑴式(1)化合物选自(士)-2，3-tranS-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2_羟甲基-2， 3_ 二氢苯并 二氧六环-6-基-甲醛或(士)-2，3-tranS-3-(3-甲氧基-4-羟基苯 基)-2-羟甲基-2，3-二氢苯并 二氧六环-6-基-甲醛。本专利技术还提供了两种制备式(1)所示的苯骈苯丙素本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式（１）所示结构的苯骈苯丙素或其可药用盐用于制备治疗乙型病毒性肝炎药物之用途；＊＊＊Ｒ＝ＯＣＨ↓［３］或ＯＨ（１）其特征为式（１）化合物选自：（±）－２，３－ｔｒａｎｓ－３－（３，４－二甲氧基苯基）－２－羟甲基－２，３－二氢苯并［ｂ］［１，４］二氧六环－６－基－甲醛或（±）－２，３－ｔｒａｎｓ－３－（３－甲氧基４－羟基苯基）－２－羟甲基－２，３－二氢苯并［ｂ］［１，４］二氧六环－６－基－甲醛。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李凤贤，孙莲莉，吴俊珠，杨雷香，廖晓辉，巫秀美，赵昱，郝小江，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]