【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体地，本专利技术涉及到一种包含sos1抑制剂的药物组合物和用途。
技术介绍
1、ras蛋白是一种具有固有gtp酶活性的膜结合蛋白，可被许多细胞外刺激激活，在gdp结合(关)的状态与gtp结合(开)的状态间循环。当其处于gtp结合(开)状态时能激活下游通路，促进细胞增殖、分化、迁移、免疫等一系列过程。
2、ras蛋白家族包括三种高度同源的异构体：kras(kirsten rat sarcoma virusoncogene)、hras(harvey rat sarcoma virus oncogene)和nras(neuroblastoma rasoncogene)，kras包含2种可变剪接变异体：kras4a和kras4b。ras家族蛋白具有较弱的内源性gtpase活性和较慢的核苷酸交换率。
3、ras基因突变激活是肿瘤发生的重要原因，在所有肿瘤患者中有27％患者发生ras突变。其中kras突变频率最高，占比为86％。大约90％的胰腺癌、30％-40％的结肠癌和15％-20％的肺癌中都存在kras-4b突变，该突变也存在于胆道恶性肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌、骨髓性白血病和乳腺癌中。kras基因突变的最常见方式是点突变，常见的有kras-g12d(41％)、kras-g12v(28％)和kras-g12c(14％)突变。突变的kras会影响其与gtp酶活化蛋白(gtpase activating protein，gap)的结合能力，从而抑制gap诱导的gtp水解。随着gt
4、ras蛋白从失活态到活化态的转变，涉及gdp的释放和gtp的结合，gdp的释放需要鸟苷酸交换因子(gmp exchange factor，gef)的参与，如sos(son of sevenless)蛋白。sos蛋白于1992年在果蝇中首次发现，是ras和rac蛋白的gef，在ras和rac信号通路中发挥重要作用。人类有两种sos同源体——sos1和sos2，两者在结构和序列上高度相似，有70％的同源性，但在生物功能上存在一定的差异。sos1蛋白由1300个氨基酸残基组成，c端含有一个富含脯氨酸的结构域，该结构域可与ras通路中的生长因子受体结合蛋白2(growth factorreceptor-bound protein 2,grb2)相互作用，grb2与sos1相结合形成复合物后可将sos1带至细胞膜ras蛋白附近。sos1与ras的相互作用涉及sos1的两个结构域：cdc25结构域和rem结构域。cdc25结构域具有核苷酸交换的活性位点，rem结构域包含一个能结合ras-gtp并导致cdc25结构域变构激活的位点。sos1可通过催化交换将gdp转化为gtp，gtp通过ras发生水解，然后激活下游信号，引起相应的一系列生物学效应。
5、特异性sosl抑制剂可抑制sos1与kras-gdp的相互作用，从而减少活化状态的kras-gtp的形成。kras-gtp水平的减少会导致下游mapk信号的减少，在野生型和多种kras突变类型中均起作用。sos1小分子抑制剂bay-293能有效降低肿瘤细胞中的突变的kras和野生型kras活性。勃林格殷格翰开发的sos1抑制剂bi-3406和bi-1701963，能够与sos1的催化结构域结合，阻止其与kras的相互作用，减少kras-gtp的形成，抑制kras驱动的多种癌症细胞增殖。sos1抑制剂与mek抑制剂联用，能够显著降低kras信号传导，并通过互补作用机制提高抗肿瘤活性。据勃林格殷格翰公司披露bi-3406以时间依赖性的抑制细胞色素p4503a4(cyp3a4)，存在潜在的药物药物相互作用(ddi)风险，因此开发无细胞色素p450抑制，优势是无cyp3a4抑制的sos1抑制剂更有临床价值，bi-1701963及与mek抑制剂曲美替尼联合疗法均已进入临床研究。
6、除癌症以外，sos1基因突变和表达异常也与一些遗传性疾病的发生密切相关。努南综合征(noonan syndrome,ns)是一种常染色体显性遗传病，在约20％的ns患者中sos1出现突变，这些突变分布在sos1的6个结构域。sos1突变的患者表现出卷发和外胚层异常的表型特征。cdc25结构域中的突变可直接增加sos1的gef活性，诱导ras/erk通路的超活化。心面皮肤综合征是肾素-血管紧张素系统心肌病群的一种，有研究报道在该病中存在sos1的突变。1型遗传性齿龈纤维瘤病是一种常染色体显性遗传病，其病因与sos1的富含脯氨酸的结构域突变有关。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种包含sos1抑制剂的药物组合物，可以用于预防或治疗过度或者异常细胞增殖的疾病，具有显著的抑制肿瘤生长的作用，显著优于单药给药。
2、本专利技术是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
3、本专利技术提供了一种药物组合物，包括sos1抑制剂和抑制剂a；所述抑制剂a选自kras抑制剂和egfr抑制剂中的一种或两种；
4、所述sos1抑制剂为式i所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
5、
6、其中，r1为未取代或被ra取代的3-6元环烷基；所述ra为c1-c6卤代烷基。
7、在一优选实施方式中，r1为被ra取代的环丙基，所述ra为卤素取代的甲基、乙基或丙基；较佳地，所述卤素为氟或氯。
8、在一优选实施方式中，所述式i所示化合物选自：
9、
10、在一优选实施方式中，所述的式i所示化合物药学上可接受的盐为式i所示化合物与酸形成的盐；所述的酸为盐酸、硫酸、马来酸、天冬氨酸、磷酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、龙胆酸、苯甲酸中的一种或多种。
11、在一优选实施方式中，所述式i所示化合物药学上可接受的盐为式i-1所示化合物与酸形成的盐。
12、在一优选实施方式中，所述sos1抑制剂与抑制剂a的质量比为1:1～500:1，较佳地为1:1～50:1、7.5:1～25:1；例如7.5:1或25:1。
13、在一优选实施方式中，所述的药物组合物中，sos1抑制剂的含量为1mg至2000mg(例如，10mg至1000mg；或200mg至600mg；或400mg至500mg)。
14、在一优选实施方式中，包含50mg的sos1抑制剂。
15、在一优选实施方式中，包含100mg的sos1抑制剂。
16、在一优选实施方式中，包含200mg的sos1抑制剂。
17、在一优选实施方式中，包含400mg的sos1抑制剂。
18、本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，包括SOS1抑制剂和抑制剂A；
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物选自：
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物药学上可接受的盐为式I所示化合物与酸形成的盐；所述的酸为盐酸、硫酸、马来酸、天冬氨酸、磷酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、龙胆酸、苯甲酸中的一种或多种；
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SOS1抑制剂与抑制剂A的质量比为1:1～500:1，较佳地为1:1～50:1、7.5:1～25:1，例如7.5:1或25:1。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SOS1抑制剂与EGFR抑制剂的质量比为1:1～100:1，较佳地为1:1～50:1、7.5:1～25:1，例如7.5:1或25:1。
6.如权利要求1或5所述的药物组合物，其特征在于，所述EGFR抑制剂为奥西替尼、吉非替尼。>
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述SOS1抑制剂与KRAS抑制剂的质量比为1:1～100:1，较佳地为1:1～50:1、7.5:1～25:1，例如7.5:1或25:1。
8.如权利要求1或7所述的药物组合物，其特征在于，所述KRAS抑制剂为MRTX-849、AMG-510、JDQ443。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，SOS1抑制剂的经口使用的剂量为每剂1mg至2000mg(例如，每剂10mg至1000mg；或每剂200mg至600mg；或每剂400mg至500mg)；
10.如权利要求1-9任一所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
11.一种药盒，其特征在于，包括
12.如权利要求1-10所述的药物组合物或如权利要求11所述的药盒的用途，所述用途包括选自下列的一种或多种：
13.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述SOS1与RAS家族蛋白相关的疾病包括：癌症、RAS病；
14.如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述SOS1与RAS家族蛋白相关的疾病为结肠直肠癌或肺癌，优选为非小细胞肺癌。
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，包括sos1抑制剂和抑制剂a；
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式i所示化合物选自：
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述式i所示化合物药学上可接受的盐为式i所示化合物与酸形成的盐；所述的酸为盐酸、硫酸、马来酸、天冬氨酸、磷酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、葡萄糖醛酸、乙醇酸、苹果酸、马尿酸、葡萄糖酸、乳酸、琥珀酸、抗坏血酸、己二酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、2-羟基乙磺酸、乙磺酸、龙胆酸、苯甲酸中的一种或多种；
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述sos1抑制剂与抑制剂a的质量比为1:1～500:1，较佳地为1:1～50:1、7.5:1～25:1，例如7.5:1或25:1。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述sos1抑制剂与egfr抑制剂的质量比为1:1～100:1，较佳地为1:1～50:1、7.5:1～25:1，例如7.5:1或25:1。
6.如权利要求1或5所述的药物组合物，其特征在于，所述egfr抑制剂为奥西替尼、吉非替尼。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：张学军，臧杨，刘礼飞，李杨，胡文兵，赵心，李莉娥，杨俊，
申请(专利权)人：武汉人福创新药物研发中心有限公司，
类型：发明
国别省市：
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