TIM-3-靶向抗体及其用途制造技术

技术编号：40019766 阅读：7 留言：0更新日期：2024-01-16 16:34

本文公开了抗TIM‑3抗体和抗原结合片段、编码所述抗体和抗原结合片段的多核苷酸和包含所述抗体和抗原结合片段的药物组合物。还公开了本文所描述的抗TIM‑3抗体和抗原结合片段在癌症治疗中的用途。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

1.本专利技术涉及分子生物学和免疫肿瘤学。本文所提供的包括抗tim-3抗体及其在治疗肿瘤或癌症中的用途。

技术介绍

0、2.
技术介绍

1、免疫检查点抑制剂已成为用于治疗剂开发(例如，靶向pd-l、tim-3和ctla-4的那些治疗剂)的有前景的分子种类。尽管检查点抑制剂，如和等已获成功，但是仅一部分患者对这些疗法具有持久的临床反应。在临床试验中，一些肿瘤类型对抗ctla-4或抗pd-1/pd-l1单一疗法显示出较低的反应。tim-3表达已与癌症相关，但是tim-3-靶向治疗选择的发展成功有限。因此，对于癌症患者，特别是对于tim-3-靶向试剂的其它治疗选择的需求仍未满足。本文所提供的组合物和方法满足了这些需求并提供了其它相对优势。

2、3.
技术实现思路

3、本文提供了特异性结合人tim-3的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：(a)轻链可变区(vl)，所述轻链可变区包含(1)具有选自seq id no：86-93和129-137的氨基酸序列的轻链cdr1(vl cdr1)；(2)具有选自seq id no：94-100和138-144的氨基酸序列的轻链cdr2(vl cdr2)；和(3)具有选自seq id no：47-55、145-153和198-206的氨基酸序列的轻链cdr3(vl cdr3)；或其在vl cdr中具有至多约3个氨基酸替换、添加和/或缺失的变体；和/或(b)重链可变区(vh)，所述重链可变区包含(1)具有选自seq id no：101-108和154-16

4、在本文所提供的抗tim-3抗体或抗原结合片段的一些实施方式中，(a)vl cdr1、cdr2和cdr3(1)分别具有由seq id no：86、94和47所示的氨基酸序列；(2)分别具有由seqid no：87、95和48所示的氨基酸序列；(3)分别具有由seq id no：88、96和49所示的氨基酸序列；(4)分别具有由seq id no：89、97和50所示的氨基酸序列；(5)分别具有由seq id no：90、94和51所示的氨基酸序列；(6)分别具有由seq id no：91、98和52所示的氨基酸序列；(7)分别具有由seq id no：91、98和53所示的氨基酸序列；(8)分别具有由seq id no：92、99和54所示的氨基酸序列；(9)分别具有由seq id no：93、100和55所示的氨基酸序列；(10)分别具有由seq id no：129、138和145所示的氨基酸序列；(11)分别具有由seq id no：130、139和146所示的氨基酸序列；(12)分别具有由seq id no：131、140和147所示的氨基酸序列；(13)分别具有由seq id no：132、141和148所示的氨基酸序列；(14)分别具有由seq idno：133、139和149所示的氨基酸序列；(15)分别具有由seq id no：134、142和150所示的氨基酸序列；(16)分别具有由seq id no：135、143和151所示的氨基酸序列；(17)分别具有由seq id no：136、144和152所示的氨基酸序列；(18)分别具有由seq id no：137、100和153所示的氨基酸序列；(19)分别具有由seq id no：86、94和198所示的氨基酸序列；(20)分别具有由seq id no：86、94和199所示的氨基酸序列；(21)分别具有由seq id no：86、94和200所示的氨基酸序列；(22)分别具有由seq id no：86、94和201所示的氨基酸序列；(23)分别具有由seq id no：86、94和202所示的氨基酸序列；(24)分别具有由seq id no：86、94和203所示的氨基酸序列；(25)分别具有由seq id no：86、94和204所示的氨基酸序列；(26)分别具有由seq id no：86、94和205所示的氨基酸序列；或(27)分别具有由seq id no：86、94和206所示的氨基酸序列；或其在vl cdr中具有至多约3个氨基酸替换、添加和/或缺失的变体；和/或(b)vh cdr1、cdr2和cdr3(1)分别具有由seq id no：101、109和119所示的氨基酸序列；(2)分别具有由seq id no：102、110和120所示的氨基酸序列；(3)分别具有由seq idno：103、111和121所示的氨基酸序列；(4)分别具有由seq id no：104、112和122所示的氨基酸序列；(5)分别具有由seq id no：105、113和123所示的氨基酸序列；(6)分别具有由seqid no：106、114和124所示的氨基酸序列；(7)分别具有由seq id no：106、115和125所示的氨基酸序列；(8)分别具有由seq id no：107、116和126所示的氨基酸序列；(9)分别具有由seq id no：108、117和127所示的氨基酸序列；(10)分别具有由seq id no：106、118和128所示的氨基酸序列；(11)分别具有由seq id no：106、162和171所示的氨基酸序列；(12)分别具有由seq id no：154、163和172所示的氨基酸序列；(13)分别具有由seq id no：155、164和173所示的氨基酸序列；(14)分别具有由seq id no：156、165和174所示的氨基酸序列；(15)分别具有由seq id no：157、166和175所示的氨基酸序列；(16)分别具有由seq id no：158、167和176所示的氨基酸序列；(17)分别具有由seq id no：159、168和177所示的氨基酸序列；(18)分别具有由seq id no：160、169和178所示的氨基酸序列；或(19)分别具有由seqid no：161、170和179所示的氨基酸序列；或其在vh cdr中具有至多约3个氨基酸替换、添加和/或缺失的变体。

5、在本文所提供的抗tim-3抗体或抗原结合片段的一些实施方式中，(1)vl cdr1、cdr2和cdr3分别具有由seq id no：86、94和47所示的氨基酸序列；和/或vh cdr1、cdr2和cdr3分别具有由seq id no：101、109和119所示的氨基酸序列；(2)vl cdr1、cdr2和cdr3分别具有由seq id no：87、95和48所示的氨基酸序列；和/或vh cdr1、cdr2和cdr3分别具有由seq id no：102、110和120所示的氨基酸序列；(3)vl cdr1本文档来自技高网...

【技术保护点】

1.特异性结合人TIM-3的抗体或其抗原结合片段，其包含：

2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中

3.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中

4.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其包含分别具有由SEQ ID NO：86、94、101、109和119所示的氨基酸序列的VL CDR1、VL CDR2、VH CDR1、VH CDR2和VH CDR3，和具有选自SEQ ID NO：47和198-206的氨基酸序列的VL CDR3；或其在VL CDR中具有至多约3个氨基酸替换、添加和/或缺失且在VH CDR中具有至多约3个氨基酸替换、添加和/或缺失的变体。

5.根据权利要求4所述的抗体或抗原结合片段，其中VH CDR1的F残基(SEQ ID NO：101的氨基酸3)、VH CDR2的H和S残基(SEQ ID NO：109的氨基酸4和5)、VH CDR3的Y、R、S和W残基(SEQ ID NO：119的氨基酸2、3、4和6)以及VL CDR2的S残基(SEQ ID NO：94的氨基酸7)未突变。

6.根据权

7.特异性结合人TIM-3的抗体或其抗原结合片段，其包含：

8.根据权利要求7所述的抗体或抗原结合片段，其包含VL和VH，其中所述VL和VH分别与(1)分别由SEQ ID NO：1和11；(2)分别由SEQ ID NO：2和12；(3)分别由SEQ ID NO：3和13；(4)分别由SEQ ID NO：4和14；(5)分别由SEQ ID NO：5和15；(6)分别由SEQ ID NO：6和16；(7)分别由SEQ ID NO：7和17；(8)分别由SEQ ID NO：8和18；(9)分别由SEQ ID NO：9和19；(10)分别由SEQ ID NO：10和20；(11)分别由SEQ ID NO：180和189；(12)分别由SEQ ID NO：181和190；(13)分别由SEQ ID NO：182和191；(14)分别由SEQ ID NO：183和192；(15)分别由SEQ ID NO：184和193；(16)分别由SEQ ID NO：185和194；(17)分别由SEQ ID NO：186和195；(18)分别由SEQ ID NO：187和196；或(19)分别由SEQ ID NO：188和197所示的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％的序列同一性。

9.根据权利要求7所述的抗体或抗原结合片段，其包含VL和VH，其中所述VL和VH分别与分别由SEQ ID NO：1和11所示的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％的序列同一性。

10.特异性结合人TIM-3的抗体或其抗原结合片段，其包含：

11.特异性结合人TIM-3的抗体或其抗原结合片段，其包含

12.根据权利要求11所述的抗体或其抗原结合片段，其包含

13.特异性结合人TIM-3的抗体或其抗原结合片段，其包含VL和VH，其中VL包含来自具有选自SEQ ID NO：21和207-215的氨基酸序列的VL的VL CDR1、CDR2和CDR3，且VH包含来自具有选自SEQ ID NO：22-29的氨基酸序列的VH的VH CDR1、CDR2和CDR3。

14.抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争对人TIM-3的结合。

15.特异性结合人TIM-3的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合至包含人TIM-3的氨基酸71-82中的至少一个的表位。

16.根据权利要求15所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段特异性结合至人TIM-3的下列氨基酸残基中的至少一个：D71、R73、D74、V75、N76、W78、T79和Y82。

17.根据权利要求15所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段特异性结合至人TIM-3的下列残基中的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或8个：D71、R73、D74、V75、N76、W78、T79和Y82。

18.根据权利要求15所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段特异性结合至至少人TIM-3的D71、N76或Y...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.特异性结合人tim-3的抗体或其抗原结合片段，其包含：

2.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中

3.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其中

4.根据权利要求1所述的抗体或抗原结合片段，其包含分别具有由seq id no：86、94、101、109和119所示的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2、vh cdr1、vh cdr2和vh cdr3，和具有选自seq id no：47和198-206的氨基酸序列的vl cdr3；或其在vl cdr中具有至多约3个氨基酸替换、添加和/或缺失且在vh cdr中具有至多约3个氨基酸替换、添加和/或缺失的变体。

5.根据权利要求4所述的抗体或抗原结合片段，其中vh cdr1的f残基(seq id no：101的氨基酸3)、vh cdr2的h和s残基(seq id no：109的氨基酸4和5)、vh cdr3的y、r、s和w残基(seq id no：119的氨基酸2、3、4和6)以及vl cdr2的s残基(seq id no：94的氨基酸7)未突变。

6.根据权利要求4所述的抗体或抗原结合片段，其包含分别具有由seq id no：86、94、47、101、109和119所示的氨基酸序列的vl cdr1、vl cdr2、vl cdr3、vh cdr1、vh cdr2和vhcdr3。

7.特异性结合人tim-3的抗体或其抗原结合片段，其包含：

8.根据权利要求7所述的抗体或抗原结合片段，其包含vl和vh，其中所述vl和vh分别与(1)分别由seq id no：1和11；(2)分别由seq id no：2和12；(3)分别由seq id no：3和13；(4)分别由seq id no：4和14；(5)分别由seq id no：5和15；(6)分别由seq id no：6和16；(7)分别由seq id no：7和17；(8)分别由seq id no：8和18；(9)分别由seq id no：9和19；(10)分别由seq id no：10和20；(11)分别由seq id no：180和189；(12)分别由seq id no：181和190；(13)分别由seq id no：182和191；(14)分别由seq id no：183和192；(15)分别由seq id no：184和193；(16)分别由seq id no：185和194；(17)分别由seq id no：186和195；(18)分别由seq id no：187和196；或(19)分别由seq id no：188和197所示的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％的序列同一性。

9.根据权利要求7所述的抗体或抗原结合片段，其包含vl和vh，其中所述vl和vh分别与分别由seq id no：1和11所示的氨基酸序列具有至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％的序列同一性。

10.特异性结合人tim-3的抗体或其抗原结合片段，其包含：

11.特异性结合人tim-3的抗体或其抗原结合片段，其包含

12.根据权利要求11所述的抗体或其抗原结合片段，其包含

13.特异性结合人tim-3的抗体或其抗原结合片段，其包含vl和vh，其中vl包含来自具有选自seq id no：21和207-215的氨基酸序列的vl的vl cdr1、cdr2和cdr3，且vh包含来自具有选自seq id no：22-29的氨基酸序列的vh的vh cdr1、cdr2和cdr3。

14.抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与根据权利要求1至13中任一项所述的抗体或抗原结合片段竞争对人tim-3的结合。

15.特异性结合人tim-3的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段特异性结合至包含人tim-3的氨基酸71-82中的至少一个的表位。

16.根据权利要求15所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段特异性结合至人tim-3的下列氨基酸残基中的至少一个：d71、r73、d74、v75、n76、w78、t79和y82。

17.根据权利要求15所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段特异性结合至人tim-3的下列残基中的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或8个：d71、r73、d74、v75、n76、w78、t79和y82。

18.根据权利要求15所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段特异性结合至至少人tim-3的d71、n76或y82。

19.根据权利要求1至18中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段不特异性结合至人tim-3的氨基酸71-82以外的表位。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段以5×10-8m或以下的kd结合人tim-3。

21.根据权利要求20所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段以10-11m至5×10-9m的范围内的kd结合人tim-3。

22.根据权利要求1至21中任一项所述的抗体或抗原结合片段，所述抗体或抗原结合片段阻断tim-3和tim-3配体之间的相互作用。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述tim-3配体是磷脂酰丝氨酸、ceacam1、hmgb1或它们的任意组合。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的抗体或抗原结合片...

【专利技术属性】
技术研发人员：董欣，董金瑜，王彬彬，王东，张煜，邵烈刚，高倩，王浩杰，马骏，王白杨，
申请(专利权)人：苏州逻晟生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：

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