【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机化合物合成与医药应用，具体涉及一种苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物及其制备方法与抗hiv药物用途。
技术介绍
1、艾滋病(acquired immune deficiency syndrome，aids)即获得性免疫缺陷综合征，是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，hiv)引起的慢性传染病。hiv属于rna逆转录病毒，分为hiv-1和hiv-2两种亚型，其中hiv-1是当前主要流行的病原体。hiv-2主要在西非流行，但随着全球化的进程和人员交流日益频繁，hiv-2感染的风险正在不断增加，应引起足够的重视。当前，抗hiv药物仍然是防治艾滋病的有效武器，针对hiv-1生命周期关键环节，已有30多个化学实体被批准上市用于联合用药。但是hiv快速变异导致的耐药性已成为现有抗艾滋病药物面临的最大挑战，迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。hiv-1衣壳蛋白是构成形态成熟的、有感染性病毒颗粒所必需的结构蛋白，内部包裹着对病毒感染至关重要的核酸和酶。它在病毒复制的早期(脱壳、逆转录、入核等)及晚期(装配、成熟)阶段均发挥关键作用，是抗艾滋病药物研究的新靶标。
2、蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimeria，protac)是一种利用细胞内泛素-蛋白酶体降解系统靶向降解目标蛋白的技术。protac是一种双功能分子，由目标蛋白配体、中间连接链和e3泛素连接酶配体三个部分组成。它可以同时识别目标蛋白和e3连接酶，在空间上与它们形成三联复
3、课题组前期以pfizer公司报道的化合物pf74为先导经结构修饰发现了一类骨架新颖的苯磺酰胺哌嗪酮类hiv衣壳蛋白调控剂i-3l，然而其抗病毒活性仍有待提高。本专利技术根据i-3l与hiv-1衣壳蛋白复合物共晶的结构生物学信息，利用protac策略，以暴露在溶剂开口区的末端nh2为连接位点，通过不同长度的linker连接e3泛素连接酶配体，设计合成了一种全新结构的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，有望改善现有hiv衣壳蛋白调控剂疗效低、耐药性严重等问题。此类化合物在现有技术中未见相关报道。
4、
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物及其制备方法与应用，本专利技术还提供了上述化合物抗hiv-1/2的活性筛选结果及其制药应用。
2、本专利技术的技术方案如下：
3、1.苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物
4、本专利技术涉及的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，具有如下通式i所示的结构：
5、
6、其中，linker为连接基团，选自主链原子数目为3-20的脂肪氨基酸链；
7、r为h原子、泊马度胺、1-甲基泊马度胺、来那度胺、1-甲基来那度胺、沙利度胺或1-甲基沙利度胺。
8、根据本专利技术优选的，linker为主链原子数目为4-10的脂肪氨基酸链；进一步优选为结构如下所示的化合物：
9、
10、根据本专利技术进一步优选的，苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物是具有下列结构的化合物之一：
11、
12、2.苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物的制备方法
13、本专利技术还提供了所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物的制备方法，合成步骤如下：以3-氟酞酐i-1为原料与3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐和乙酸钠在乙酸溶剂中，120℃回流10h得到中间体i-2；将i-2溶解在n,n-二甲基甲酰胺溶液中，以碳酸钾为碱，搅拌下加入碘甲烷，室温反应24h得到中间体i-3；以n-boc-l-苯丙氨酸(1)为起始原料和n-甲基-4-氨基苯甲醚在二氯甲烷中发生酰胺缩合反应得到中间体2；2以二氯甲烷为反应溶剂，在三氟乙酸作用下脱掉boc基团得到中间体3；然后中间体3与溴乙酸在二氯甲烷中发生酰胺缩合反应得到中间体4；4与1-boc-3-哌嗪酮以n,n-二甲基甲酰胺为反应溶剂，在碳酸铯作用下发生sn2亲核取代反应得到中间体5；接着，5以二氯甲烷为反应溶剂，在三氟乙酸作用下脱掉boc基团得到中间体6；然后6与对硝基苯磺酰氯以二氯甲烷为反应溶剂，在三乙胺作用下经过酰化反应得到中间体7；7在10％钯碳催化下，以甲醇和二氯甲烷为反应溶剂，经氢化还原反应得到关键中间体8；将不同长度的n-叔丁氧羰基羧酸片段和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯在冰水浴中反应30min，加入中间体8和n,n-二异丙基乙胺室温搅拌过夜得到中间体9(a-e)；9(a-e)以二氯甲烷为反应溶剂，在三氟乙酸的作用下脱掉boc基团得到目标化合物10(a-e)；10(a-e)与i-2或i-3在n,n-二甲基甲酰胺溶液中，以n,n-二异丙基乙胺为碱，90℃回流10h得到目标化合物11(a-e)或11(f-j)；
14、合成路线如下：
15、
16、试剂及条件：(i)3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐，乙酸，乙酸钠，120℃，10h；(ii)碳酸钾，碘甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，室温，24h；(iii)n-甲基-4-氨基苯甲醚，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯，n,n-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃→室温；(iv)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃→室温；(v)溴乙酸，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯，n,n-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃→室温；(vi)1-boc-3-哌嗪酮，碳酸铯，n,n-二甲基甲酰胺，45℃；(vii)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃→室温；(viii)对硝基苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃→室温；(ix)h2，10％pd·c，二氯甲烷/甲醇，室温；(x)不同长度的n-叔丁氧羰基羧酸片段，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n’,n’-四甲基脲六氟磷酸酯，n,n-二异丙基乙胺，二氯甲烷，0℃，30min，室温；(xi)三氟乙酸，二氯甲烷，0℃→室温；(xii)i-2或者i-3，n,n-二甲基甲酰胺，n,n-二异丙基乙胺，90℃，10h。
17、其中，所述的不同长度的n-叔丁氧羰基羧酸片段包括：n-叔丁氧羰基-4-氨基丁酸、n-叔丁氧羰基-6-氨基己酸、n-叔丁氧羰基-7-氨基庚酸、n-叔丁氧羰基-8-氨基辛酸、n-叔丁氧羰基-10-氨基癸酸。
18、本专利技术所述的室温为20-30℃。
19、根据本专利技术优选的，本专利技术所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：
20、(1)将3-氟酞酐(i-1)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐、乙酸钠溶解在乙酸中，120℃回流10h；反应结束后，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液减本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，是具有如下通式I所示的结构：
2.如权利要求1所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，Linker为主链原子数目为4-10的脂肪氨基酸链。
3.如权利要求2所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，Linker为结构如下所示的化合物：
4.如权利要求1-3任一所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：
5.如权利要求4所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，合成步骤如下：
6.如权利要求5所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物的制备方法，具体步骤如下：
7.如权利要求1-4任一所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物在制备治疗和预防艾滋病药物中的应用。
8.一种抗HIV药物组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任一所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物或一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
【技术特征摘要】
1.苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，是具有如下通式i所示的结构：
2.如权利要求1所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，linker为主链原子数目为4-10的脂肪氨基酸链。
3.如权利要求2所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，linker为结构如下所示的化合物：
4.如权利要求1-3任一所述的苯磺酰胺哌嗪酮甘氨酸衍生物，其特征在于，是具有下列结构的化合物之一：
<...【专利技术属性】
技术研发人员：展鹏，徐淑静，刘新泳，黄天广，孙林，石大州，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：
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