【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物合成，尤其是涉及一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法。
技术介绍
1、六氢哒嗪二盐酸盐是一种重要的有机化工中间体，广泛应用于医药，农药和有机化工等领域。特别是应用于农药合成上，它是合成氟噻乙草酯等除草剂和杀虫剂的关键中间体，本身具有杀变形虫的活性；在医药上，主要用于合成哒嗪类药物。
2、对于六氢哒嗪的合成，按其起始原料不同主要有三条合成路线：1，4-二卤丁烷路线；1，4-丁二醇路线；丁二烯路线。其中用1，4-二卤丁烷作原料来制备六氢哒嗪，其原料易得，合成方法简便，副反应少，产品容易分离，是目前工业化的主流方法。
3、但是，在六氢哒嗪的生产制备中，特别是中间体四氢哒嗪-1,2-二甲醛合成中，由于取代、聚合和加热过程中复杂的化学反应，会产生大量粘稠物杂质，若不除去，会较大程度地影响最终产品的质量和收率。文献《六氢哒嗪合成方法的改进》对中间体四氢哒嗪-1,2-二甲醛采用高真空蒸馏的方法提纯(b.p.120℃-128℃/0.53kpa，96℃-102℃/0.13kpa)，但是，高温蒸馏过程会继续导致粘稠物杂质产生，影响产品收率。
4、鉴于此，本专利技术提出了一种可有效去除六氢哒嗪制备中粘稠物又不影响收率的工艺。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，该方法不仅避免了高温蒸馏纯化过程中新杂质的产生，而且有效去除了不同分子量的粘稠油状物。
2、本专利技术提供一种去除六氢哒嗪合成中粘稠
3、s1、1,2-二甲酰肼在碱性和溴化钾催化条件下与1,4-二氯丁烷分段反应，反应完全后，经抽滤和减压蒸馏处理，得到四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液；
4、s2、对四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液依次进行乙酸乙酯提取、脱水脱色、降温除杂和减压蒸馏，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛；
5、s3、将纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛溶于无水乙醇，滴加乙醇氯化氢保温反应，反应完全后，经结晶、抽滤、洗涤和干燥处理，得到六氢哒嗪二盐酸盐。
6、本专利技术六氢哒嗪二盐酸盐的合成路线如下：
7、
8、具体地，首先在分段控温的条件下，使1,2-二甲酰肼在碱性和溴化钾催化条件下与1,4-二氯丁烷发生环合反应，分段反应催化环合的方式，不仅节约了反应时间，而且有效减少了高温阶段副反应的发生和粘稠物杂质的产生，提高转化率的同时保证了产物的纯度。
9、本专利技术虽然采用了分段反应催化环合的方式，以减少反应过程中副反应的发生，但是仍不可避免地会发生以下副反应：
10、
11、因此，本专利技术在对四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液纯化过程中，首先利用高温下萃取剂与粘稠油状物流动性的差异去除大部分粘稠油状物，然后加入活性炭和元明粉脱水脱色的同时，脱除少部分粘稠油状物，最后利用低温下粘稠油状物与四氢哒嗪-1,2-二甲醛溶解性的差异进一步去除剩余低分子量粘稠油状物。由此可见，本专利技术对四氢哒嗪-1,2-二甲醛的纯化过程主要为物理方法，不仅避免了高温蒸馏纯化过程中新杂质的产生，而且有效去除了不同分子量的粘稠油状物。
12、最后，在四氢哒嗪-1,2-二甲醛醇解成盐过程中，本专利技术选用乙醇氯化氢与四氢哒嗪-1,2-二甲醛反应，通过控制反应浓度、反应温度、结晶温度，减少成盐过程中粘稠物杂质的产生。而且减少了溶剂与氯化氢的挥发，同时有效控制了产物中甲醇溶剂的残留。
13、作为本技术方案优选地，步骤s1具体包括，在氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼和n,n-二甲基甲酰胺，升温至40-45℃，搅拌溶解后，加入无水碳酸钾和溴化钾，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷分段反应。
14、本专利技术选用n,n-二甲基甲酰胺作溶剂，不仅增加了反应物、催化剂、产物的溶解性，避免了相转移催化剂的使用，而且提高了反应速率和转化率。此外，在反应物、溶剂和催化剂的加入过程中，采用分段升温、分段加入的方式，也可有效避免反应初期副反应的发生。
15、在步骤s1中，本专利技术对于1,2-二甲酰肼、1,4-二氯丁烷、无水碳酸钾和溴化钾的摩尔比不作严格要求，具有可优选为1：1：1：0.05。
16、作为本技术方案优选地，步骤s1中，所述分段反应时，具体控制85-95℃反应25-35min，100-110℃反应25-35min，110-120℃反应1.5-2.5h，并优选为90℃反应30min，105℃反应30min，110-120℃反应2h。
17、作为本技术方案优选地，步骤s2中，具体地，所述乙酸乙酯提取时，于35-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液加入乙酸乙酯提取多次，分出粘稠油状杂质，合并提取的有机层，并在此温度下静置1-3h，分出分子量较大的粘稠油状杂质，得到初步纯化后的有机层。
18、作为本技术方案优选地，步骤s2中，所述脱水脱色时，向纯化后的有机层中加入活性炭和元明粉脱色干燥1-3h，过滤，得到脱水脱色后的有机层。
19、作为本技术方案优选地，步骤s2中，所述降温除杂时，将脱水脱色后的有机层降温至-10～0℃，分出溶解性较低的粘稠油状杂质，得到滤液；
20、所述减压蒸馏时，将降温除杂后的滤液进行减压浓缩脱去溶剂，得到纯化后的四氢哒嗪-1,2-二甲醛，其中脱去的乙酸乙酯可回收利用。
21、作为本技术方案优选地，步骤s3中，于20-30℃下向四氢哒嗪-1,2-二甲醛的无水乙醇溶液中滴加乙醇氯化氢，并于此温度下保温反应2-6h。
22、作为本技术方案优选地，步骤s3中，四氢哒嗪-1,2-二甲醛和乙醇氯化氢的质量比为1：(1.5-1.8)，其中，乙醇氯化氢的浓度为30-36％(即6.5-7.9m)。
23、作为本技术方案优选地，步骤s3中，所述结晶时，于0-10℃下搅拌0.5-1.5h，以进一步减少粘稠物产生的杂质；所述洗涤时，使用乙醇洗涤滤饼；所述干燥时，于45-55℃下真空干燥。
24、本专利技术去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，至少具有以下技术效果：
25、1、本专利技术以1,2-二甲酰肼和二氯丁烷为主要原料，采用分段反应催化环合的方式，不仅节约了反应时间，而且有效减少了高温阶段副反应的发生和粘稠物杂质的产生，提高转化率的同时保证了产物的纯度；
26、2、本专利技术在对四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液进行纯化的过程中，首先利用高温下萃取剂与粘稠油状物流动性的差异去除大部分粘稠油状物，然后加入活性炭和元明粉脱水脱色的同时，脱除少部分粘稠油状物，最后利用低温下粘稠油状物与四氢哒嗪-1,2-二甲醛溶解性的差异进一步去除剩余低分子量粘稠油状物。本专利技术对四氢哒嗪-1,2-二甲醛的纯化过程主要为物理方法，不仅避免了高温蒸馏纯化过程中新杂质的产生，而且有效去除了不同分子量的粘稠油状物；
27、3、四氢哒嗪-1,2-二甲醛在醇解成本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S1具体包括，在氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼和N,N-二甲基甲酰胺，升温至40-45℃，搅拌溶解后，加入无水碳酸钾和溴化钾，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷分段反应。
3.根据权利要求2所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S1中，1,2-二甲酰肼、1,4-二氯丁烷、无水碳酸钾和溴化钾的摩尔比为1：1：1：0.05。
4.根据权利要求2所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S1中，所述分段反应时，控制85-95℃反应25-35min，100-110℃反应25-35min，110-120℃反应1.5-2.5h。
5.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S2中，所述乙酸乙酯提取时，于35-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液加入乙酸乙酯提取多次，分出粘稠油状杂质，合并提取的有机层，并在此温
6.根据权利要求5所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S2中，所述脱水脱色时，向纯化后的有机层中加入活性炭和元明粉脱色干燥1-3h，过滤，得到脱水脱色后的有机层。
7.根据权利要求6所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S2中，所述降温除杂时，将脱水脱色后的有机层降温至-10～0℃，分出粘稠油状杂质，得到滤液；
8.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S3中，于20-35℃下向四氢哒嗪-1,2-二甲醛的无水乙醇溶液中滴加乙醇氯化氢，并于此温度下保温反应2-6h。
9.根据权利要求8所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S3中，四氢哒嗪-1,2-二甲醛和乙醇氯化氢的质量比为1：(1.5-1.8)，其中，乙醇氯化氢的浓度为30-36％。
10.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤S3中，所述结晶时，于0-10℃下搅拌0.5-1.5h；
...【技术特征摘要】
1.一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤s1具体包括，在氮气条件下，向反应釜中加入1,2-二甲酰肼和n,n-二甲基甲酰胺，升温至40-45℃，搅拌溶解后，加入无水碳酸钾和溴化钾，升温至70-80℃，加入1,4-二氯丁烷分段反应。
3.根据权利要求2所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤s1中，1,2-二甲酰肼、1,4-二氯丁烷、无水碳酸钾和溴化钾的摩尔比为1：1：1：0.05。
4.根据权利要求2所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤s1中，所述分段反应时，控制85-95℃反应25-35min，100-110℃反应25-35min，110-120℃反应1.5-2.5h。
5.根据权利要求1所述的去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法，其特征在于，步骤s2中，所述乙酸乙酯提取时，于35-50℃下，向四氢哒嗪-1,2-二甲醛浓缩液加入乙酸乙酯提取多次，分出粘稠油状杂质，合并提取的有机层，并在此温...
【专利技术属性】
技术研发人员：李锋军，郭有钢，石艳彩，张增学，贾玉香，刘玉层，路明，吴银强，张林，
申请(专利权)人：河南豫辰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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