【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种制备医药化合物中间体的方法，尤其涉及一种吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物及其制备方法和应用。
技术介绍
1、jaks(janus kinases)蛋白激酶家族是存在于细胞内的一类非受体型酪氨酸激酶。jaks是响应多种细胞因子受体信号进程的枢纽，在细胞增殖、凋亡方面发挥关键作用。因此，jaks是多种新型疾病的重要靶标。jak激酶抑制剂通过靶向抑制jaks获得抗癌、调节免疫等生物活性。目前，jak小分子抑制剂可用于治疗自身免疫性类风湿性关节炎、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎等；还可用于治疗骨髓增生性疾病，如慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、伴有骨髓纤维化的骨髓化生、多发性骨髓瘤、特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞增多症和骨髓增生异常综合症；以及可用于治疗中枢神经系统炎症疾病，包括癫痫、痴呆、帕金森疾病和抑郁症。
2、中国专利cn 113292561a中公开了一种具有抑制jak激酶活性的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物，该衍生物以化合物1a为起始物料，利用三异丙基甲硅烷基对吡咯环的活泼氢进行取代保护，再利用仲丁基锂和碘对吡啶环上n原子的间位进行取代，最后去除三异丙基甲硅烷基得到化合物4a，再以化合物4a为中间体合成终产物。化合物4a的合成路径如下：
3、
4、上述合成方法中为了防止化合物1a中的活泼h参与后续的碘取代反应，必须先采用三异丙基甲硅烷基对吡咯环的活泼氢进行取代保护，步骤复杂且繁琐。此外，该方法在进行碘取代步骤时条件苛刻，不仅需要在-78℃的低
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的是提供一种全新的用于制备吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的中间体化合物。本专利技术的另一目的在于提出一种该中间体化合物的制备方法，解决现有合成路径条件苛刻，步骤繁杂的问题。本专利技术的第三目的在于提出该中间体化合物在制备小分子jak激酶抑制剂中的应用，解决如何应用该中间体化合物制备吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物的问题。
2、技术方案：本专利技术所述的一种吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物或其药学上可接受的盐，其化学结构如式(i)所示：
3、
4、为了获得上述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物，本专利技术提供式(i)化合物的制备方法，包括以下步骤：
5、
6、所述氧化剂与化合物iii的摩尔比为1-3eq；所述酸酐与化合物iv的摩尔比为1-3eq；所述溴化剂与化合物iv的摩尔比为1-3eq。
7、本专利技术的合成策略是以吡咯并[2,3-b]吡啶的吡啶环上n原子对位溴取代为目标，而不是以n原子间位上的卤素取代为目标，这种策略上的改变可以使氧化或溴取代反应在温和条件下进行，而温和的反应条件可以保证吡咯环上的活泼氢不参与后续的氧化反应和溴取代反应，因而不需要预先对吡咯环上的活泼氢进行取代保护。
8、优选地，所述氧化剂与化合物iii的摩尔比为1.2-2eq；所述酸酐与化合物iv的摩尔比为1.2-2eq；所述溴化剂与化合物iv的摩尔比为1-2eq。
9、优选地，所述氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧化脲中的一种或几种；所述酸酐包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、4-甲苯磺酸酐、甲磺酰氯中的一种或几种；所述溴化剂包括溴化钾、溴化钠、溴化锂、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
10、优选地，由化合物iii合成化合物iv的具体方法为：将化合物iii、氧化剂和溶剂在-10-50℃反应后过滤，得化合物iv；所述溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚二氧六环中的一种或几种；所述溶剂与化合物iii的液料比为5-30ml/g。
11、优选地，由化合物iv制得化合物i的方法为：将化合物iv、酸酐，溴化剂和溶剂于0-60℃反应后加水析晶，调节ph至碱性，过滤得化合物i；所述溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚二氧六环中的一种或几种；所述溶剂与化合物iv的液料比为5-30ml/g。
12、进一步地，所述化合物iii由化合物ii制得，步骤如下：：
13、
14、所述催化剂与化合物ⅱ的摩尔比为0.05-1.0eq；所述配体与化合物ⅱ的摩尔比为0.05-1.0eq，所述碘化物与化合物ⅱ的摩尔比为2-5eq。
15、优选地，所述催化剂包括铜、氧化亚铜、噻吩-2-甲酸铜(i)、碘化亚铜、乙酰丙酮酸铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种或几种；所述配体包括l-脯氨酸、2-吡咯羧酸、1,10-菲罗啉、n,n-二甲基乙二胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺、8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-n-氧化物、正丁胺、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、2-异丁酰基环己酮、n,n-二乙基乙二胺、n,n'-二甲基乙二胺、2-甲基-8-羟基喹啉、(r,r)-(-)-n,n′-二甲基-1,2-环己二胺、(1r,2r)-(-)-1,2-环己二胺、l-半胱氨酸中的一种或几种；所述碘代物包括碘化钠、碘化钾、四甲基碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或几种。
16、优选地，由化合物ii制得化合物iii的方法为：将化合物ii、催化剂、配体、碘代物和溶剂在100-200℃反应后降温，加水析晶得中间体iii；所述溶剂包括n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氧六环、正丁醇、环丁砜中的一种或几种，所述溶剂与化合物ii的液料比为3-10ml/g。
17、本专利技术应用上述方法制得的吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物制备jak激酶抑制剂，如1-环己基-2-(吡啶-4-基)-1,6-二氢二吡咯并[2,3-b：2'，3'-d]吡啶。
18、有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：本专利技术不仅避免了仲丁基锂等危险锂试剂的使用，而且反应条件温和，不需要在超低温条件下反应，有效降低了放大生产过程中的危险性并且提高了生产经济性。本专利技术的反应路径较为简捷，无需对吡咯环的活泼氢进行保护，提升了原子经济性；本专利技术通过温和反应条件以及简单的反应步骤高收率地制得了4-溴-5-碘-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶，具有良好的工业化前景。
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1.一种吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的化学结构如式(I)所示：
2.一种权利要求1所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与化合物III的摩尔比为1.2-2eq；所述酸酐与化合物IV的摩尔比为1.2-2eq；所述溴化剂与化合物IV的摩尔比为1-2eq。
4.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧化脲中的一种或几种；所述酸酐包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、4-甲苯磺酸酐、甲磺酰氯中的一种或几种；所述溴化剂包括溴化钾、溴化钠、溴化锂、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，由化合物III制得化合物IV的方法为：将化合物III、氧化剂和溶剂在-10-50℃反应后过滤，得化合物IV；所述溶剂包括N,
6.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，由化合物IV制得化合物I的方法为：将化合物IV、酸酐，溴化剂和溶剂于0-60℃反应后加水析晶，调节pH至碱性，过滤得化合物I；所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚二氧六环中的一种或几种；所述溶剂与化合物IV的液料比为5-30mL/g。
7.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物III由化合物II制得，步骤如下：
8.根据权利要求7所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括铜、氧化亚铜、噻吩-2-甲酸铜(I)、碘化亚铜、乙酰丙酮酸铜、溴化亚铜、氯化亚铜中的一种或几种；所述配体包括L-脯氨酸、2-吡咯羧酸、1,10-菲罗啉、N,N-二甲基乙二胺、N,N,N',N'-四甲基乙二胺、8-羟基喹啉、8-羟基喹啉-N-氧化物、正丁胺、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、2-异丁酰基环己酮、N,N-二乙基乙二胺、N,N'-二甲基乙二胺、2-甲基-8-羟基喹啉、(R,R)-(-)-N,N′-二甲基-1,2-环己二胺、(1R,2R)-(-)-1,2-环己二胺、L-半胱氨酸中的一种或几种；所述碘代物包括碘化钠、碘化钾、四甲基碘化铵、四丁基碘化铵中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，由化合物II制得化合物III的方法为：将化合物II、催化剂、配体、碘代物和溶剂在100-200℃反应后降温，加水析晶得中间体III；所述溶剂包括N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、正丁醇、环丁砜中的一种或几种，所述溶剂与化合物II的液料比为3-10mL/g。
10.如权利要求1所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物在制备JAK激酶抑制剂中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物的化学结构如式(i)所示：
2.一种权利要求1所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
3.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂与化合物iii的摩尔比为1.2-2eq；所述酸酐与化合物iv的摩尔比为1.2-2eq；所述溴化剂与化合物iv的摩尔比为1-2eq。
4.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧化脲中的一种或几种；所述酸酐包括甲磺酸酐、三氟甲磺酸酐、4-甲苯磺酸酐、甲磺酰氯中的一种或几种；所述溴化剂包括溴化钾、溴化钠、溴化锂、四甲基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，由化合物iii制得化合物iv的方法为：将化合物iii、氧化剂和溶剂在-10-50℃反应后过滤，得化合物iv；所述溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚二氧六环中的一种或几种；所述溶剂与化合物iii的液料比为5-30ml/g。
6.根据权利要求2所述吡咯并[2,3-b]吡啶中间体化合物的制备方法，其特征在于，由化合物iv制得化合物i的方法为：将化合物iv、酸酐，溴化剂和溶剂于0-60℃反应后加水析晶，调节ph至碱性，过滤得化合物i；所述溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖承涛，曹成跑，李嘉文，杜宁，桑姝媚，孙浩，张瑾，向齐琦，
申请(专利权)人：南京羚诺生物医药技术研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：
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