【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿维巴坦单钠盐的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。
技术介绍
0、技术背景
1、阿维巴坦钠，英文名avibactam sodium，化学名：(2s,5r)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3,2,1]-辛烷-2-甲酰胺单钠盐，cas登记号：1192491-61-4，结构式如下：
2、
3、阿维巴坦钠是一个具有二氮杂二环辛烷母核的化合物，是一种新型β-内酰胺酶抑制剂。其本身并没有明显的抗菌活性，但与β-内酰胺类抗生素合用会显著增强其抗菌活性。与经典的β-内酰胺酶抑剂如克拉维酸、舒巴坦不同，阿维巴坦不仅能够很好地抑制a类β-内酰胺酶的催化作用，同时对c类和某些d类β-内酰胺酶也有抑制作用。阿维巴坦进入体内后，与β-内酰胺酶的丝氨酸活性位点可逆地通过共价键结合，生成没有活性的酶-抑制剂的复合物，该复合物通过氨基甲酸酯键相连接。由于抑制剂开环生成复合物的速率远远大于酶-抑制剂复合物水解合环再生成阿维巴坦的速率，使药品达到很好的抑菌效果。该抑制剂能够循环再生，是首个长效抑制剂。进一步研究发现抑制一个β-内酰胺酶分子需要55～214个他唑巴坦和克拉维酸分子，但仅需1～5个阿维巴坦分子，因此阿维巴坦是一个十分高效的β-内酰胺酶抑剂。2015年2月25日美国fda批准艾尔健公司阿维巴坦-头孢他啶(avibactam-ceftazidime)(商品名avycaz)复方药物上市，用于复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染及医院获得性肺炎的治疗。
4、研究发现，阿维巴坦钠具有
5、专利wo2011042560报道了a、b、c、d和e五种阿维巴坦钠晶型及其制备方法。其中a晶型含一分子结晶水，e晶型含二分子结晶水，晶型b和晶型d为无水形式，晶型c为混合物。其中晶体d颗粒非常小，使得过滤困难并且缓慢，因此使得难以制备而且工业应用价值小。wo2011042560a1提到b型是最优选形式，但根据公开的制备方法，b晶型制备对水的范围与温度范围都很苛刻，并且需要引入晶种。
6、专利wo2018037124中报道了将阿维巴坦四丁基铵盐在低温下采用浓hcl或hno3等酸化反应以提供游离酸形式的阿维巴坦，并进一步使游离酸反应为钠盐，最终得到阿维巴坦钠无水形式的b、c、d三种晶型，首次制备分离得到阿维巴坦钠c晶型。但阿维巴坦游离酸反应收率低。采用高沸点的异丁醇难以除净，进一步影响最终阿维巴坦钠产品的质量。同时晶型b的制备需要接入晶种，晶型制备工艺没有得到改善。
7、专利wo0210172中报道了使用钠离子交换后，水溶液冻干制备无定型的阿维巴坦钠。虽然无定形阿维巴坦钠盐的稳定性优于水合物，但已有晶型的阿维巴坦钠盐稳定性均优于其无定形粉末。
8、综上所述，作为一种新型β-内酰胺酶抑制剂，阿维巴坦结构复杂，同时具有多晶型现象，对其研究开发不仅涉及工艺研究，寻找制备方法简便，物理化学性质稳定的晶型也是重要的研究内容。
技术实现思路
1、为了克服了上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种制备阿维巴坦钠h晶型的方法。合成路线如下：
2、
3、技术方案如下：
4、一种阿维巴坦钠新晶型h的制备方法，步骤如下：
5、第一步 将(2s,5r)-7-氧代-6-磺酰氧基-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺四丁基铵盐溶解于醇类溶剂中，搅拌溶解，醇类溶剂为乙醇和异丙醇，固液比以克/毫升计，为0.1g/ml-0.18g/ml；
6、第二步，通过0.45μm滤膜过滤第一步所得溶液，将过滤溶液加热至35-40℃，以200rpm速率搅拌；
7、第三步 将异辛酸钠用乙醇溶解，分批缓慢滴加至第二步溶液中，每批溶液滴加时间为0.1h，滴加完毕，以200rpm速率继续搅拌2小时，异辛酸钠溶液的固液比，以克/毫升计，为0.10 -0.30g/ml；
8、第四步 以1℃/min降温至10℃，停止搅拌，养晶4-5小时；
9、第五步 过滤，无水乙醇洗涤，30℃真空干燥，得h晶型阿维巴坦钠。
10、使用cu靶的x-射线粉末衍射图谱中，在衍射角度(2θ±0.2°)约为8.89°、16.44°、17.65°、17.94°、18.73°、21.18°、22.43°、26.36°、27.09°、29.98°、37.25°处有衍射峰，如图1所示。与已知阿维巴坦钠盐晶型的衍射峰不同，是一种全新晶型。
11、所得h晶型阿维巴坦钠在如图2所示的dta曲线在445k左右出现一个吸热峰，在此温度下tga曲线平滑无失重台阶出现，无质量损失；相应地附图3dsc曲线在此温度下有一个吸热峰，表明此温度下阿维巴坦钠晶型h可能发生了晶型转变；此后，在488–544k温度范围内质量损失约达20％，结合dta曲线，在此温度范围内出现放热峰，表明化合物发生分解。根据在连续分析中化合物的同种晶型具有给定的dsc峰或熔点，也表明制备的阿维巴坦钠晶型h为其新的晶体形态。
12、本专利技术的有益效果是操作简便，使用的溶剂安全，所得晶型不含结晶水，性质稳定，长时间放置未出现转晶现象，具有良好的应用前景。
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1.一种式(I)的(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的单钠盐，其无水结晶形式：
2.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，使用Cu靶的X-射线粉末衍射图谱中，在衍射角度(2θ±0.2°)约为8.89°、16.44°、17.65°、17.94°、18.73°、21.18°、22.43°、26.36°、27.09°、29.98°、37.25°处有衍射峰。
3.如权利要求2所述的式I化合物的结晶，其特征在于，其差示扫描量热测量图显示445K具有吸热峰,488K开始分解。
4.权利要求2所述阿维巴坦钠新晶型的制备方法，其特征在于包含以下制备步骤：
5.如权利要求1-3所述的式I化合物结晶在制备用于治疗细菌感染药物中的用途。
【技术特征摘要】
1.一种式(i)的(2s，5r)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的单钠盐，其无水结晶形式：
2.根据权利要求1所述的钠盐，其特征在于，使用cu靶的x-射线粉末衍射图谱中，在衍射角度(2θ±0.2°)约为8.89°、16.44°、17.65°、17.94°、18.73°、21.18°、22.43°、26.36...
【专利技术属性】
技术研发人员：温鸿亮，王浩飞，尹江林，高杰，
申请(专利权)人：北京理工大学，
类型：发明
国别省市：
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