布地奈德的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种布地奈德的制备方法。该方法以泼尼松龙为起始原料，依次经过与醋酐进行酯化反应、在碱或碱金属盐作催化剂条件下进行脱脂反应、酸性环境下与高锰酸钾进行氧化反应、碱性环境下与醇类进行酯交换反应以及与正丁醛进行缩合反应等步骤制备得到布地奈德。该制备方法通过在反应中添加合适的催化剂和适当控制反应条件，从而实现加快各步骤中的反应速率和提高中间体产品的收率，并且产品质量符合欧洲药典标准。同时本发明专利技术各步反应条件温和易于控制，能耗低，产品收率高、污染小，并且反应原料易得，生产成本低。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成
，具体地指一种。
技术介绍
布地奈德是一种具有高效局部抗炎作用的非卤代化糖皮质激素，主要用于哮喘或 过敏性鼻炎治疗，是九十年代国际水平的新药，由瑞典阿斯特拉公司率先生产。临床实验证 明，布地奈德具有的抗炎活性是氢化可的松的1000倍，却很少产生皮质激素类药物的全身 性副作用，具有使用时剂量小、疗效高、副作用小的特点，更为突出的是可适用于儿童，这是 在皮质激素类药物中难能可贵的优良品质，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的 首选药。布地奈德有R和S两种构型，R构型抗炎效果要比S构型的高两到三倍，其它药代 动力学特性也比S构型的好。欧洲药典对于其比例的要求为S型为41 50%。关于布地奈德的合成工艺，现有公开文献报道均是以醋酸泼尼松为起始原料。欧 洲专利EP0164636公开了一种16，17缩醛孕甾烷衍生物的制备方法，包含了制备化合物16， 17 a - 二羟亚丁基-11 ^,21- 二羟基孕甾-1，4_ 二烯-3，20-酮的实例，特别举例说明了按 此方法合成布地奈德可以获得更高比例的活性异构体，与已知方法相比其经济效益显著， 但是此专利只是说明了由16 a -羟基泼尼松龙经过一步反应制备布地奈德的方法，没有公 开布地奈德重要中间体16 a -羟基泼尼松龙的制备方法及如何控制反应条件使得产品布 地奈德异构体的R和S两种构型比例能符合欧洲药典的要求。申请号为200810016414. 8， 名称为“布地奈德的一种新的制备方法”的中国专利技术专利申请文件公开了以醋酸泼尼松为 原材料，经过酯化、氧化、还原等步骤制备布地奈德的方法，该制备方法具有反应步骤简单 的特点，其制备路线如下3 但是，因反应物的选择和反应条件设置的原因，该制备方法中部分中间体的制备 反应速度缓慢且产品收率低，导致其最终产品摩尔收率仅为12%左右，而且该制备方法存 在工业化成本高和对环境污染大的问题，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题就是要提供一种，该制备方法的原 料易得、反应条件易于控制、产品收率高、污染小。为了解决上述技术问题，本专利技术，以泼尼松龙为起始原料，包 括以下步骤1)将泼尼松龙与醋酐进行酯化反应，得中间体11，17，21_三乙酰氧基-1，4_孕甾 二烯-3，20-二酮；2)将所述中间体11，17，21_三乙酰氧基-1，4_孕甾二烯-3，20_ 二酮在碱或碱金 属盐作催化剂条件下进行脱脂反应，得中间体11，21_ 二乙酰氧基_1，4，16-孕甾三烯-3， 20- 二酮；3)将所述中间体11，21_ 二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20_ 二酮在酸性溶液 作催化剂条件下与高锰酸钾进行氧化反应，得中间体16 a，17 a - 二羟基-11，21_ 二乙酰氧 基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮；4)将所述中间体16a，17a-二羟基-11，21_ 二乙酰氧基-1，4_孕甾二烯-3， 20- 二酮在碱性物质作催化剂条件下与醇进行酯交换反应，得中间体16 a -羟基泼尼松龙；5)将所述中间体16 a-羟基泼尼松龙与正丁醛进行缩合反应，得布地奈德。4本专利技术的优选实施方案为步骤1)所述的酯化反应是在4-甲氨基吡啶作催化剂条件下进行的；酯化反应的 温度控制在80 100°C。步骤2)所述的碱或碱金属盐为氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾或醋 酸钠中任意一种。步骤3)所述的氧化反应中使用过量的高锰酸钾与中间体11，21_ 二乙酰 氧基-1，4，16-孕留三烯-3，20- 二酮进行反应，反应完毕再加入适量亚硫酸钠还原过量高 锰酸钾；所述的酸性溶液为乙酸、甲酸、硫酸或硫酸镁中的任意一种。步骤4)所述的醇为甲 醇或乙醇；所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、醋酸钾或叔丁醇钾中的任 意一种。步骤5)所述的缩合反应是在用二氯甲烷、乙腈、正庚烷或异辛烷中的一种或几种 作反应介质条件下进行的；所述的缩合反应是在对甲苯磺酸做催化剂条件下进行的。以下就本专利技术的制备工艺进行分析说明本专利技术采用的起始原料泼尼松龙本身就是一种原料药，在市场上非常易得，价格 低廉且质量有保证。由于化学反应在溶液中进行速度更快，故步骤1)先将泼尼松龙(相对分子量为 360. 5)溶于二甲基甲酰胺等有机溶剂后再与醋酐反应。选用4-甲氨基吡啶作催化剂能有 效提高酯化反应的收率，缩短反应时间。酯化反应的温度控制在80 100°C范围能提高反 应速率保证在较短时间内反应完全。根据薄层跟踪测得本步骤中原料反应完全约需2 3h的较短时间。反应完成将反应液降至室温后倒入冰水中，经静置、抽滤、水洗、干燥即得 中间体I (11，17，21-三乙酰氧基-1，4-孕甾二烯-3，20- 二酮)，中间体I的相对分子量为 486.5。步骤2)中，将中间体I加入盛有二甲基甲酰胺等有机溶剂的反应器，充分搅拌溶 解后再加入适量催化剂，搅拌升温反应，控制反应温度在100 120°c范围能加快反应速率 并避免因温度过高导致产物分解。所述催化剂选用氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾或醋酸钠中 的任意一种，能加快该步反应的速率并有效减少副反应发生。根据薄层跟踪测得本步骤中 原料反应完全约需3 5h的较短时间。反应完后再将反应液倒入冰水中，经静置、抽滤、水 洗、干燥得中间体II (11，21 - 二乙酰氧基-1，4，16-孕甾三烯-3，20- 二酮)，中间体II的相 对分子量为426. 5。步骤3)中，将中间体II加入盛有丙酮等有机溶剂的反应器搅拌溶解完全后降温 至-10 0°C，再加入酸性溶液催化剂。然后将稍过量的高锰酸钾用丙酮等有机溶剂和水溶 解，降温至-10 o°c后勻速滴加入反应器中。该步控制-10 o°c较低的反应温度可以减 少副反应的发生并保证反应安全进行。反应完全约需0. 5 lh，再加适量亚硫酸钠溶液还 原过量的高锰酸钾，再过滤，滤液浓缩出丙酮后加水析晶，经静置、抽滤、水洗、干燥得中间 体III (16 a，17 a - 二羟基-11，21_ 二乙酰氧基，4_孕甾二烯_3，20- 二酮)，中间体III 的相对分子量为460. 5。步骤4)中，将中间体III加入盛有甲醇或乙醇的反应器，搅拌使其溶解后再降温 至-10 0°C，然后加入碱性物质催化剂，搅拌反应2 5h即能反应完全。反应完全后用冰 乙酸调节PH值至中性，将反应液负压浓缩后冷却析晶，抽滤，干燥即得中间体IV(16a_羟 基泼尼松龙)，中间体IV的相对分子量为376. 5。本步骤通过中间体III与醇的酯交换反 应代替常规的水解反应，方便的脱掉保护基团，能提高反应产率。本专利技术在上述四步反应中，通过先将泼尼松龙11、17和21位的羟基酯化，再通过5催化脱去17位酯形成双键，然后用高锰酸钾氧化达到引入16位羟基的目的，如此设置路线 的优点在于使用酯基作为保护基，使11和21位羟基不被高锰酸钾氧化，减少副产物的发 生，能提高反应产物收率。步骤5)中，将中间体IV溶于有机溶剂，然后将正丁醛和催化剂对甲苯磺酸加入反 应器，搅拌，反应温度控制在20 25°C，薄层跟踪原料反应完全需3 5h，再加饱和碳酸氢 钠溶液调节反应体系的PH值至中性以终止反应。将反应液倒入冰水中静置、抽滤、水洗、干 燥得布地奈德粗品。将布本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种布地奈德的制备方法，以泼尼松龙为起始原料，包括以下步骤：　　１）将泼尼松龙与醋酐进行酯化反应，得中间体１１，１７，２１－三乙酰氧基－１，４－孕甾二烯－３，２０－二酮；　　２）将所述中间体１１，１７，２１－三乙酰氧基－１，４－孕甾二烯－３，２０－二酮在碱或碱金属盐作催化剂条件下进行脱脂反应，得中间体１１，２１－二乙酰氧基－１，４，１６－孕甾三烯－３，２０－二酮；　　３）将所述中间体１１，２１－二乙酰氧基－１，４，１６－孕甾三烯－３，２０－二酮在酸性溶液作催化剂条件下与高锰酸钾进行氧化反应，得中间体１６α，１７α－二羟基－１１，２１－二乙酰氧基－１，４－孕甾二烯－３，２０－二酮；　　４）将所述中间体１６α，１７α－二羟基－１１，２１－二乙酰氧基－１，４－孕甾二烯－３，２０－二酮在碱性物质作催化剂条件下与醇进行酯交换反应，得中间体１６α－羟基泼尼松龙；　　５）将所述中间体１６α－羟基泼尼松龙与正丁醛进行缩合反应，得布地奈德。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：殷超，秦贵友，
申请(专利权)人：湖北葛店人福药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]