氧代异佛尔酮衍生物的不对称氢化制造技术

＊＊＊ Ⅰ ＊＊＊ Ⅱ 本发明专利技术涉及在旋光活性二膦配体的铑配合物存在下，通过不对称地氢化通式Ⅱ的氧代异佛尔酮的烯醇衍生物，制备通式Ⅰ旋光性化合物的方法， 其中Ｒ代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或－ＮＲ↓［２］↑［１］，Ｒ↑［１］代表低级烷基、苯基、苄基或氢，并且＊代表旋光中心， 其中Ｒ如上定义。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及氧代异佛尔酮(ketoisophorone)衍生物的对映体选择性氢化的新方法，即制备下列式I的旋光活性化合物的新方法， 其中R代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或-NR21，R1代表低级烷基、苯基、苄基或氢，并且*代表旋光活性中心。式I化合物是制备3-羟基-类胡萝卜素类(尤其是玉米黄素)的重要中间体，通过水解反应，式I化合物可转化成phorenol(1)，并在进一步的反应步骤中转化成旋光活性的actinol(2)(参见Helv.Chim.Acta63(1980)，1451)。迄今已作出许多努力，试图直接对映体选择性地氢化用作合成actinol(2)的离析物的氧代异佛尔酮(3)。在这方面，不仅用钌而且用铑催化剂制得了作为主要产物的二酮(6)，但是该旋光体的产率很低。同样也曾试图通过衍生氧代异佛尔酮(3)来制备更合适的用于氢化的底物。例如，不对称地氢化环状缩醛(5)并随后进行水解，得到仅有10％对映体过剩(ee)的二酮(6)而在不对称氢化甲基烯醇醚(4)中，制得50％ee的二酮(6)(参见Brunner等人的J.Organomet.Chem.456(1993)，71及该文献中引述的参考文献)。 本专利技术提供一种通过不对称氢化工业制备actinol(2)的方法。现已发现，在合适的溶剂中在手性二膦配体的阳离子铑配合物存在下，对映体选择性地氢化氧代异佛尔酮的酰基-衍生物，能够以高的旋光产率得到相应的phorenol酰基衍生物。因此本专利技术涉及下列通式I化合物的制备方法， 其中R代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或-NR21，R1代表低级烷基、苯基、苄基或氢，并且*代表旋光活性中心；该方法包括在旋光活性二膦配体的铑配合物存在下，不对称地氢化下列通式II的氧代异佛尔酮的烯醇衍生物， 其中R如前定义。式III的阳离子铑配合物用作本专利技术的催化剂，+A-III其中L代表中性配体，n代表0、1或2，A-代表一种阴离子如BF4-、CF3SO3-、PF6-、ClO4-或者B(C5H6)4-，并且Y代表手性二膦。尤其合适的催化剂是下列的式III的阳离子配合物，其中手性二膦(Y)代表下式化合物 或 其中X代表-COR6、COOR6、CONR23、SO2R6或POR25，R2代表环烷基或烷基，R3代表氢、环烷基或烷基，R4代表低级烷基或低级烷氧基，R5和R5′各自独立地代表芳基或杂芳基，并且R6代表芳基、杂芳基、环烷基或烷基。术语“低级烷基”在本专利技术范围中表示具有1～4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“低级烷氧基”代表其中烷基部分具有上述定义的烷氧基。术语“中性配体”在本专利技术范围内代表易交换的配体，例如链烯烃如乙烯、丙烯、环辛烯、1，5-己二烯、降冰片二烯、1，5-环辛二烯等，或者腈类如乙腈或苯甲腈。在氢化过程中所述配体也可被交换。在存在一种以上所述配体的情况下，它们也可相互不同。在本专利技术范围内，与式I和式II化合物有关的苯基和苄基均可在邻位、间位或对位被低级烷基或低级烷氧基任选取代。有关式IV-IX中使用的术语“烷基”，代表含有1～7个碳原子的直链或支链烷基。在这方面，环烷基代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。有关式VI、VII、VIII和IX中使用的术语“芳基”在本专利技术范围内代表在邻位、间位或间位可被低级烷基或低级烷氧基(优选甲基或甲氧基)或二低级烷氨基(优选二甲氨基)任选取代的苯基。术语“杂芳基”在本专利技术范围内代表下列各式基团 在式(a)至(d)基团中的A代表氧、硫或-NR8。取代基R7代表氢、低级烷基(尤其是甲基)、或低级烷氧基(尤其是甲氧基)；R8代表低级烷基(尤其是甲基)。铑与式IV-IX的手性二膦配体(尤其是与式IV、VI和VII的二膦配体)所形成的式III阳离子铑配合物在本专利技术方法中适用。当使用铑与式IV和VII手性二膦配体所形成的式III阳离子铑配合物时，本专利技术方法可获得很高的选择性。使用其中R2代表甲基或乙基的式IV手性二膦配体的铑配合物，可取得底物II几乎定量转化的特别高的选择性和高的旋光产率。式IV和V的配体是已知化合物，可以例如按美国专利No.5171892所述方法制备。式VI的手性配体也是已知化合物，并可按例如EP-A-031877所述方法制备。可按类似于EP-A-564406的方法制得式VII的配体，而制备式VIII配体的切实可行的方法在EP-A-251164中有描述。在TetrahedronAsymmetry 1993，Vol.4，2279中描述了式IX配体的制备方法。可在对反应化合物呈惰性的非质子传递溶剂例如酯、醚或烃中进行式II化合物的对映体选择性氢化反应。尤其适用的溶剂是酯例如乙酸乙酯，环醚例如四氢呋喃或二噁烷，芳烃例如苯或二甲苯、或所述溶剂的混合物。铑与配体Y的比率通常是每mol配体用约0.05～5mol的铑，优选0.5～2mol。式III配合物中的铑与待氢化的式II化合物的摩尔比率通常为约0.001～5mol％，优选为约0.002～0.2mol％；即底物/催化剂的比率(S/C)为100,000至约20，尤其是约50000至约500。可以在约0℃～约120℃(优选约10℃～约60℃)的温度下用式III的配合物进行式II化合物的对映体选择性氢化反应。该氢化反应在压力下进行，通常在约1～150巴(优选5～60巴)的压力下进行。本专利技术方法的优选实施方案涉及通过将下列相应的式II-a化合物进行不对称氢化，制备下列式I-a化合物的(R)或(S)对映体， 其中Ra代表低级烷基，尤其是甲基， 其中Ra如前定义。通式III的铑配合物可按本身已知的方法制备，例如按EP-A-0574783中所述方法，通过在合适的惰性溶剂中使式IV至IX的化合物与铑化合物反应来制得。下列实施例仅用于说明本专利技术，而不以任何方式限制本专利技术。GC＝毛细管气相色谱法o.p.＝旋光纯度ee＝对映体过剩(R，R)-Et-DuPHOS＝1，2-二苯(S，S)-Et-DuPHOS＝1，2-二苯(R，R)-Me-DuPHOS＝1，2-二苯(S，S)-Me-DuPHOS＝1，2-二苯(R)-PROPHOS＝(R)-1，2-二(二苯膦基)丙烷(S，S)-BCPM＝(2S，4S )-1-叔丁氧羰基-4-二环己基膦基-2-二苯膦基-甲基吡咯烷(R，S)-PPF-PCy2＝{(R)-1-}乙基-二环己基膦(R，S)-PPF-P(o-An)2＝{(R)-1-[(S)-2-(二苯膦基)二茂铁基]}乙基-二(邻甲氧苯基)膦(S，S，S)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-((S)-2′--6，6′-二甲氧基-联苯-2-基}-2，5-二甲基-磷杂环戊烷(S)-MeOBIPHEPHOS＝1-{(S)-2′-(磷杂环戊烷-1-基)-6，6′-二甲氧基联苯-2-基}-磷杂环戊烷(S，S，S)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-{(S)-2′--6，6′-二甲氧基-联苯-2-基}-2，5-二甲基-磷杂环戊烷(S，S，R)-MePHOS-MeOBIPHEP＝(2S，5S)-1-{(R)-2′--6，6′-二甲氧基-联苯-2-基}-2，5-二本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备通式Ⅰ的旋光活性化合物的方法， ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ代表低级烷基、低级烷氧基、苯基、苄基或－ＮＲ↓［２］↑［１］，Ｒ↑［１］代表低级烷基、苯基、苄基或氢，并且↑［＊］代表旋光活性中心； 该方法包括：在旋光活性二膦配体的铑配合物存在下将通式Ⅱ的氧代异佛尔酮的烯醇衍生物进行不对称氢化， ＊＊＊ Ⅱ 其中Ｒ如前定义。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：EA布罗格，Y克拉默里，R施密德，T西格弗里德，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]