【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向VEGF和血管生成素的融合分子及其用途
[0001]相关申请
[0002]本专利技术申请主张
2021
年3月
31
日提交的
PCT
专利申请
No.PCT/CN2021/084559
的权益,该专利申请以其全部内容作为参考并入本文
。
[0003]对电子提交的序列表的引用
[0004]本专利申请包含序列表,该序列表作为
ASCII
格式序列表经由
EFS
‑
网电子提交,该序列表具有文件名“14652
‑
025
‑
228_SEQ_LISTING.txt”,创建日期为
2022
年3月
18
日并且大小为
217,975
字节
。
经由
EFS
‑
网提交的序列表是本说明书的一部分并且以其全部内容作为参考并入本文
。
1.
[0005]本专利技术公开涉及结合至血管内皮生长因子
(VEGF)
和血管生成素
(
例如,血管生成素1和血管生成素
2)
两者的融合分子
(
例如,多肽
)、
基于这些融合分子的基因疗法及其使用方法
。
2.
技术介绍
[0006]VEGF/VEGFR
和血管生成素
/Tie
‑2信号转导通路在血管内皮生长 />(
血管生成
)
过程中以及在血管生成相关血管的维持中是重要的
。
参见
Biela and Siemann,Cancer Lett.380(2):525
–
533(2016)。
异常血管生成涉及一些病况,如糖尿病性视网膜病
、
银屑病,渗出性或“湿性”年龄相关性黄斑变性
(“wAMD”)、
类风湿性关节炎及其它炎性疾病和大部分癌症
。
与这些病况相关的患病组织或肿瘤通常表达异常高水平的
VEGF
并且显示出高度的血管形成或血管通透性
。
例如,
wAMD
是血管生成疾病,其特征为老年个体中的一只眼或两只眼中的脉络膜新生血管并且是致盲的主要原因
。
参见
Gehrs
等人
,Ann Med.38(7):450
–
471(2006)。
存在用于抑制异常血管生成,靶向
VEGF
或血管生成素的一些治疗策略
。
参见
Biela and Siemann,Cancer Lett.380(2):525
–
533(2016)。
然而,这些治疗通常需要反复注射,其可以在一些患者中提高炎症
、
感染和其它不利影响的风险
。
反复注射还与患者的顺从性相关,并且坚持困难和不顺从性可以导致视力丧失和眼部疾病或病况的恶化
。
对于需要关于施用反复或频繁拜访医疗办公室的治疗方案的不顺从性和不坚持的比例在大部分受
AMD
影响的老年患者中特别高
。
在本领域中,需要改善的治疗性分子,具体地在用于治疗疾病,如
wAMD
的基因疗法中使用的治疗性分子
。
[0007]3.
专利技术概述
[0008]在一个方面,本文提供了多肽,其包含:
(i)
结合至
VEGF
的第一结构域;
(ii)
结合至
VEGF
的第二结构域;和
(iii)
结合至血管生成素
(
例如,血管生成素1和血管生成素
2)
的第三结构域
。
在一些实施方式中,第三结构域任选地处于第一结构域和第二结构域的
N
‑
末端
。
[0009]在一些实施方式中,第一结构域来源于
VEGF
受体
‑
1(VEGFR
‑1或
FLT
‑
1)。
在一些实施方式中,第一结构域包含
VEGFR
‑1的结构域2或其变体
。
在一些实施方式中,第一结构域包含
SEQ ID NO
:1所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。
在一些实施方式中,第一结
构域包含与
SEQ ID NO
:1具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。
[0010]在一些实施方式中,第二结构域来源于
VEGF
受体
‑
2(VEGFR
‑2或
Flk
‑
1)。
在一些实施方式中,第二结构域包含
VEGFR
‑2的结构域3或其变体
。
在一些实施方式中,第二结构域包含
SEQ ID NO
:2所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。
在一些实施方式中,第二结构域包含与
SEQ ID NO
:2具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。
[0011]在一些实施方式中,第三结构域
(ABD)
包含
SEQ ID NO
:3所示的氨基酸序列的一个或两个重复
。
在一些实施方式中,第三结构域包含
SEQ ID NO
:
51
所示的氨基酸序列的一个或两个重复
。
在一些实施方式中,第三结构域包含
SEQ ID NO
:3所示的氨基酸序列的两个重复
。
在一些实施方式中,第三结构域包含
SEQ ID NO
:
51
所示的氨基酸序列的两个重复
。
在一些实施方式中,第三结构域包本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
多肽,其包含:
(i)
结合至
VEGF
的第一结构域;
(ii)
结合至
VEGF
的第二结构域;和
(iii)
结合至血管生成素的第三结构域,其中任选地所述第三结构域处于所述第一结构域和所述第二结构域的
N
‑
末端
。2.
根据权利要求1所述的多肽,其中所述第一结构域来源于
VEGF
受体
‑
1(VEGFR
‑1或
FLT
‑
1)。3.
根据权利要求2所述的多肽,其中所述第一结构域包含
VEGFR
‑1的结构域2或其变体
。4.
根据权利要求3所述的多肽,其中所述第一结构域包含
SEQ ID NO
:1所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。5.
根据权利要求3所述的多肽,其中所述第一结构域包含与
SEQ ID NO
:1具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。6.
根据权利要求1至5中任一项所述的多肽,其中所述第二结构域来源于
VEGF
受体
‑
2(VEGFR
‑2或
Flk
‑
1)。7.
根据权利要求6所述的多肽,其中所述第二结构域包含
VEGFR
‑2的结构域3或其变体
。8.
根据权利要求7所述的多肽,其中所述第二结构域包含
SEQ ID NO
:2所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。9.
根据权利要求7所述的多肽,其中第二结构域包含与
SEQ ID NO
:2具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成
。10.
根据权利要求1至9中任一项所述的多肽,其中所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:3所示的氨基酸序列的一个或两个重复;和
/
或
SEQ ID NO
:
51
所示的氨基酸序列的一个或两个重复,其中任选地
(i)
所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:3所示的氨基酸序列的两个重复,
(ii)
所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:
51
所示的氨基酸序列的两个重复;或者
(iii)
所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:3所示的氨基酸序列,和
SEQ ID NO
:
51
所示的氨基酸序列
。11.
根据权利要求1至9中任一项所述的多肽,其中
(i)
所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:4所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成,或者第三结构域包含与
SEQ ID NO
:4具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列;
(ii)
所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:
52
所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成,或者第三结构域包含与
SEQ ID NO
:
52
具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列;
(iii)
所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:
53
所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成,或者第三结构域包含与
SEQ ID NO
:
53
具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列;或者
(iv)
所述第三结构域包含
SEQ ID NO
:
54
所示的氨基酸序列或者由所述氨基酸序列组成,或者第三结构域包含与
SEQ ID NO
:
54
具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列
。12.
根据权利要求1至
11
中任一项所述的多肽,其中所述第三结构域处于所述第一结构域和所述第二结构域的
N
‑
末端
。
13.
多肽,其包含:
(i)
结合至
VEGF
的第一结构域,所述第一结构域包含与
SEQ ID NO
:1具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%或
100
%同一性的氨基酸序列;
(ii)
结合至
VEGF
的第二结构域,所述第二结构域包含与
SEQ ID NO
:2具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%或
100
%同一性的氨基酸序列;和
(iii)
结合至血管生成素的第三结构域,所述第三结构域包含:两条氨基酸序列,每条氨基酸序列包含与
SEQ ID NO
:3具有至少
80
%
、85
%
、90
%或
100
%同一性的氨基酸序列;两条氨基酸序列,每条氨基酸序列包含与
SEQ ID NO
:
51
具有至少
80
%
、85
%
、90
%或
100
%同一性的氨基酸序列;或者一条与
SEQ ID NO
:3具有至少
80
%
、85
%
、90
%或
100
%同一性的氨基酸序列和一条与
SEQ ID NO
:
51
具有至少
80
%
、85
%
、90
%或
100
%同一性的氨基酸序列
。14.
根据权利要求1至
13
中任一项所述的多肽,还包括抗体的
Fc
区或其变体
。15.
根据权利要求
14
所述的多肽,其中所述
Fc
区包含
SEQ ID NO
:5所示的氨基酸序列
。16.
根据权利要求1至
15
中任一项所述的多肽,还包括信号肽,其中任选地所述信号肽包含
SEQ ID NO
:6所示的氨基酸序列
。17.
根据权利要求1至
17
中任一项所述的多肽,还包含一个或多个接头
。18.
多肽,其包含
SEQ ID NO
:
7、SEQ ID NO
:
8、SEQ ID NO
:9或
SEQ ID NO
:
10
所示的氨基酸序列,或者与
SEQ ID NO
:
7、SEQ ID NO
:
8、SEQ ID NO
:9或
SEQ ID NO
:
10
具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%同一性的氨基酸序列
。19.
根据权利要求1至
18
中任一项所述的多肽,其中所述多肽还包含
VEGFC
结合结构域
。20.
根据权利要求
19
所述的多肽,其中所述
VEGFC
结合结构域来源于
VEGFR
‑
2。21.
根据权利要求
19
所述的多肽,其中所述
VEGFC
结合结构域来源于
VEGFR
受体
‑
3(VEGFR
‑
3)。22.
根据权利要求
19
所述的多肽,其中所述
VEGFC
结合结构域包含与
SEQ ID NO
:
55
具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%或者
100
%同一性的氨基酸序列
。23.
根据权利要求
19
所述的多肽,其中所述
VEGFC
结合结构域包含与
SEQ ID NO
:
56
具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%或者
100
%同一性的氨基酸序列;或者其中所述
VEGFC
结合结构域包含与
SEQ ID NO
:
57
具有至少
80
%
、85
%
、90
%
、91
%
、92
%
、93
%
、94
%
、95
%
、96
%
、97
%
、98
%
、99
%或者
100
%同一性的氨基酸序列
。24.
多肽,其包含
SEQ ID NO
:
58、SEQ ID NO
:
59、SEQ ID NO
:
60、SEQ ID NO
:
61、SEQ ID NO
:
62、SEQ ID NO
:
63、SEQ ID NO
:
64、SEQ ID NO
:
65
或
SEQ ID NO
:
66
所示的氨基酸序列,或者与
SEQ ID NO
:
58、SEQ ID NO
:
59、SEQ ID NO
:
60、SEQ I...
【专利技术属性】
技术研发人员:叶国杰,吴振华,王立军,代莉,
申请(专利权)人:杭州嘉因生物科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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