一种复方钙制剂组合物及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂技术领域，涉及一种复方钙制剂组合物及其制备方法，组合物成分包括钙原料

【技术实现步骤摘要】
一种复方钙制剂组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，具体公开了一种复方钙制剂组合物及其制备方法
。

技术介绍

[0002]葡萄糖酸钙是一种水溶性有机酸钙，也是临床常用的钙补充剂，因其较好的水溶性，可配合维生素或矿物质等制成口服溶液剂
。
目前已上市的同类药品有复方葡萄糖酸钙口服溶液
、
葡萄糖酸钙锌口服溶液等，因具有优良的适口性
、
易吞咽性和易吸收性，更被患者所接受，在临床上广泛用于治疗多种营养素缺乏症
。
[0003]葡萄糖酸钙相比于无机钙，分子中的元素钙含量较低，为了达到有效治疗量需要原料添加量更多
。
葡萄糖酸钙锌口服溶液的国家药品标准
(WS1
‑
XG
‑
008
‑
2001)
规定，本品的规格为
10ml(
含葡萄糖酸钙
0.6g
，葡萄糖酸锌
0.03g
，盐酸赖氨酸
0.1g)
，常温下葡萄糖酸钙饱和水溶液的含量约为
0.03g/ml
，因此在本药物制剂组合中，活性成分葡萄糖酸钙系过饱和溶解状态，制备时需通过加热溶解，并加入助溶剂，但药品储存过程，特别是在冷冻或低温条件下，溶液中的葡萄糖酸钙电离生成游离的钙离子，从而生成不溶性钙盐晶核，导致葡萄糖酸钙析出，形成灰白色絮状或颗粒状沉淀物，影响药品质量和疗效
。
因此，近年来已上市含葡萄糖酸钙的口服溶液剂对处方进行了不断改良
。
[0004]专利
CN201310111514.X
公开的具有补钙和补锌作用的药物组合物中，葡萄糖酸钙在
100℃
沸水中溶解，使用乳酸作为助溶剂
。
专利
CN103690521A
公开的葡萄糖酸钙锌口服溶液中，葡萄糖酸钙在沸水中搅拌
120
分钟，并通过增加助溶剂乳酸用量，使用氢氧化钠调节溶液
pH
值等改造工艺，提高溶液的稳定性
。
专利
CN104800199B
公开的葡萄糖酸钙锌口服溶液中，通过调整葡萄糖酸钙
、
葡萄糖酸锌和助溶剂乳酸的加料顺序，制得产品与常规工艺产品相比，稳定性显著增强
。
上述专利均采用高温水溶解葡萄糖酸钙，并使用乳酸作为助溶剂，但高浓度药用辅料乳酸中存在约
30
～
40
％的缩合物，其缩合物不具有助溶效果，需在水溶液中高温水解转化成游离乳酸发挥助溶效果，导致能耗增长
、
生产效率降低及生产成本增加
。
此外药用乳酸执行
《
中国药典
》
标准，为具有引湿性和腐蚀性的黏稠液体，不便于储存
、
运输和操作使用；其含量限度为
85.0
％～
92.0
％，批间含量差异较大，导致制剂稳定性存在差异化
。
有文献报道表明，新生儿对乳酸代谢困难，因此其异构体和消旋体不适用于3个月内的婴儿
。
可见对乳酸和葡萄糖酸钙组合的口服溶液而言也有其明显的缺陷
。
[0005]葡萄糖酸钙的口服溶液剂，具有给药剂量更加灵活，依从性良好等优势，更适用于无法吞咽固体制剂的儿童，因此产品的适口性对其可接受性有很大影响
。
由于该处方组成中，葡萄糖酸钙及其它营养素补充剂具有一定的苦涩味道，助溶剂有机酸具有酸涩味道，多种因素影响产品口感，所以甜味剂的选择对产品的适口性至关重要
。
目前药用甜味剂主要分为人造甜味剂
、
天然甜味剂和糖醇三类
。
调研市售产品中，甜味剂一般选择阿司帕坦与安赛蜜联用，两者均为人造甜味剂
。
其中阿司帕坦在水性口服溶液中稳定性较差，在体内可能降解产生具有潜在毒性的甲醇
、
天冬氨酸和苯丙氨酸，苯丙氨酸亦被限制在苯丙酮尿症人
群中使用，安全性和稳定性均存在风险；安赛蜜又称乙酰磺胺酸钾，稳定性良好，但新研究发现，人造甜味剂会促进全身炎症和脂肪肝的发展，需严格遵守标准规定限度使用安赛蜜
。
此外，专利
CN107898809A
公开的葡萄糖酸钙锌口服溶液中，使用清凉醇作为矫味剂，而多元醇类甜味剂可能具有致泻效应，以及对渗透性和生物利用度的潜在影响，与助溶剂有机酸存在相容性风险
。
可见现有技术中甜味剂或矫味剂的选择均存在相应的弊端
。
[0006]在药品生产过程中，需防止制剂在正常贮藏或使用过程由于微生物污染和繁殖，导致药物变质而对使用者造成危害
。
市售品均添加了苯甲酸钠
、
羟苯乙酯等抑菌剂，以此确保药品整个生命周期微生物限度符合要求
。
但所有抑菌剂都具有一定的毒性，相关临床研究数据表明，苯甲酸钠可产生非免疫学性接触性荨麻疹和非免疫学性直接的接触性反应，在设计适用于婴儿或儿童的药物制剂时，需要评估上述安全性风险
。
羟苯乙酯因其广谱抗菌性
、
低成本和耐
pH
稳定特性而广泛应用，安全用量范围内一般被认为是安全有效，但最新研究表明，其具有相当大的雌激素活性，对人类生殖系统有不利的影响，可见抑菌剂的选择对于现有葡萄糖酸钙的口服溶液剂的品质也有较大的影响
。
[0007]综上所述，虽然现有技术针对葡萄糖酸钙的口服溶液剂的各种缺陷进行了完善，但存在解决方式单一，难以兼顾更多使得处方中仍然存在辅料安全性和稳定性的隐患
。
葡萄糖酸钙需高温溶解，助溶剂乳酸需高温水解，影响生产效率和成本
。
鉴于上述问题暂未完全解决，亟需提供一种安全性高
、
稳定性良好
、
制备工艺简单的葡萄糖酸钙的口服溶液剂
。

技术实现思路

：
[0008]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的诸多不足之处，提供一种复方钙制剂组合物及其制备方法，组方中为提高葡萄糖酸钙溶解度选择了专用的助溶剂组合，同时搭配使用相应的稳定剂，最终提高了葡萄糖酸钙分子在水溶液中的稳定性，提高溶液冰点防止低温下冻结相变；所采用的制备方法可大幅降低能源消耗
、
提高生产效率
、
降低生产成本，在组方中未加入抑菌剂，避免了潜在的安全性风险
。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术提供一种复方钙制剂组合物，按1毫升计，其处方组成如下：
[0010]钙原料
60mg
；
[0011]营养素补充剂1‑
20mg
；
[0012]助溶剂
4.0mg
‑
11.0mg
；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种复方钙制剂组合物，其特征在于：每毫升的处方组成如下：钙原料
60mg
，营养素补充剂1‑
20mg
，助溶剂
4.0mg
‑
11.0mg
，稳定剂
0.05mg
‑
1mg
，甜味剂
0.2mg
‑
1.5mg
，香精
1.0mg
，纯化水余量，所述钙原料为葡萄糖酸钙；所述助溶剂为有机酸和氯化盐的组合物
。2.
根据权利要求1所述的复方钙制剂组合物，其特征在于：所述制剂的剂型为口服溶液剂
。3.
根据权利要求1所述的复方钙制剂组合物，其特征在于：所述有机酸为
L
‑
苹果酸
、L
‑
天门冬氨酸
、
枸橼酸
、
马来酸
、
富马酸其中的一种或几种；所述氯化盐为氯化钠或氯化钾
。4.
根据权利要求1或3所述的复方钙制剂组合物，其特征在于：所述助溶剂为
L
‑
苹果酸与氯化钠组合物，其中
L
‑
苹果酸浓度为
4.0
‑
5.0mg/ml
，氯化钠浓度为
0.60
‑
0.80mg/ml。5.
根据权利要求4所述的复方钙制剂组合物，其特征在于：所述的助溶剂为
L
‑
苹果酸与氯化钠组合物，其中
L
‑
苹果酸浓度为
4.0mg/ml
，氯化钠浓度为
0.60mg/ml。6.
根据权利要求1所述的复方钙制剂组合物，其特征在于：所述营养素补充剂为维生素
B2、
维生素
B6、
生物素
、
右旋糖酐铁
、
葡萄糖酸锌
、
盐酸赖氨酸其中的一种或几种的组合物
。7.
根据权利要求1所述的复方钙制剂组合物，其特征在于：所述稳定剂为透明质酸
、
羧化壳聚糖
、
聚谷氨酸

【专利技术属性】
技术研发人员：袁彬彬，于跃，鲁延，杜娇，陆芳芳，孙晓飞，
申请(专利权)人：青岛双鲸药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：